誘導(dǎo)化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療對食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存期及免疫功能的影響

李冬，岳成山，高山，王會霞，丁海燕，董學(xué)良

漢中市中心醫(yī)院放療科，陜西 漢中7230000

食管癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率均占中國惡性腫瘤的前列，70%以上為中老年患者[1]。調(diào)查顯示，中國食管癌的主要病理類型為食管鱗狀細(xì)胞癌，因早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已處于局部進(jìn)展期，失去了手術(shù)切除的最佳時機(jī)，且單純手術(shù)術(shù)后5 年的生存率僅為15%[2-3]。對于無法進(jìn)行根治性手術(shù)治療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，主要實(shí)施放化療治療，但單純放療或化療的效果不佳。隨著放化療技術(shù)的發(fā)展，綜合治療成為臨床治療局部進(jìn)展期惡性腫瘤的主要模式，可使多數(shù)患者受益[4]。調(diào)強(qiáng)放療是近年興起的新技術(shù)，較常規(guī)放療效果好，可提高患者的疾病控制率及無進(jìn)展生存率，改善術(shù)后患者的生存質(zhì)量[5]。本研究為進(jìn)一步改善食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后，探討誘導(dǎo)化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療與同步放化療對食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存期及免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2017 年1 月漢中市中心醫(yī)院收治的食管鱗狀細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診為食管鱗狀細(xì)胞癌；③臨床分期為Ⅱb～Ⅳa 期；④接受誘導(dǎo)化療+調(diào)強(qiáng)放療或誘導(dǎo)化療+同步放化療治療，且均順利完成；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙；②合并其他惡性腫瘤；③存在放化療禁忌證；④妊娠或哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入112 例食管鱗狀細(xì)胞癌患者，根據(jù)治療方案分為觀察組（n=52，接受誘導(dǎo)化療+調(diào)強(qiáng)放療治療）和對照組（n=60，接受誘導(dǎo)化療+同步放化療治療）。觀察組中男32例，女20 例；年齡（58.02±4.45）歲；腫瘤部位：上段11 例，中段19 例，下段22 例；臨床分期：Ⅱ期9 例，Ⅲ期20 例，Ⅳ期23 例。對照組中男36 例，女24例；年齡（57.81±4.38）歲；腫瘤部位：上段13 例，中段22 例，下段25 例；臨床分期：Ⅱ期15 例，Ⅲ期23例，Ⅳ期22 例。兩組患者性別、年齡和腫瘤部位等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受紫杉醇+順鉑（TP）、替加氟+順鉑（FP）的誘導(dǎo)化療方案。TP 方案：第1 天，紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴注；第1～4 天，順鉑75 mg/m2靜脈滴注。FP方案：第1～5天，替加氟800～1000 mg/d靜脈滴注；第1～4 天，順鉑5 mg/m2靜脈滴注。21 天為1 個化療周期，一般化療2～3 個周期。

觀察組于誘導(dǎo)化療后3～4 周開始行調(diào)強(qiáng)放療，患者仰臥位行頭頸部增強(qiáng)CT 掃描，層厚為3 mm。根據(jù)胃鏡和上消化道吞鋇檢查結(jié)果顯示的病灶長度、直徑＞10 mm 的縱隔淋巴結(jié)作為大體腫瘤區(qū)腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）；GTV 上下外擴(kuò)10 mm，左右外擴(kuò)5～8 mm 為腫瘤計劃靶區(qū)（plan‐ning gross target volume，PGTV）；GTV 上下外擴(kuò)3～5 mm+高危轉(zhuǎn)移淋巴區(qū)為計劃靶區(qū)（planning tar‐get volume，PTV）。危及器官劑量要求：雙肺V20≤25%～28%、心臟V30≤40%、脊髓最大劑量≤45 Gy。照射處方劑量：95%PTV 腫瘤吸收劑量為50.4～54.0 Gy，95%PGTV 腫瘤吸收劑量為56～66 Gy，采用6MVX 線照射，每天1 次，每周5 次，共進(jìn)行28～30 次（6 周）。

對照組在誘導(dǎo)化療后3～4 周行同步放化療，放療方案與觀察組相同，化療方案與誘導(dǎo)化療方案相同，同期化療次數(shù)為2 次。

兩組患者若出現(xiàn)骨髓移植、惡心嘔吐、放射性食管炎、放射性肺炎等不良反應(yīng)，均給予保肝止吐等對癥治療，嚴(yán)重者給予持續(xù)吸氧或輔助通氣。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療前、治療后3 個月和6 個月，采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+。②治療后3 個月，比較兩組患者的近期療效：完全緩解，食管吞鋇檢查顯示病灶消失，食管壁光滑柔軟且鋇劑易通過，胸部CT 顯示腫大淋巴結(jié)消失，且未出現(xiàn)新病灶；部分緩解，食管吞鋇檢查及胸部CT 顯示病灶基線最大徑縮小≥30%；疾病穩(wěn)定，病灶基線最大徑增加＜20%，或縮小＜30%；疾病進(jìn)展，病灶基線最大徑增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objec‐tive response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③自化療之日起，通過電話或醫(yī)院復(fù)查方式對患者進(jìn)行為期3 年的隨訪，隨訪截止日期為2020 年1 月，比較兩組患者的中位總生存期（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）。③采用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評估兩組患者的不良反應(yīng)，統(tǒng)計Ⅲ級及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布且方差齊性計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴細(xì)胞亞群的比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3、6 個月，兩組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本組治療前，CD8+水平均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3 個月，觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6 個月，兩組患者的CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

表1 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同一時間點(diǎn)對照組比較，P＜0.05

指標(biāo)CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+時間治療前治療后3個月治療后6個月治療前治療后3個月治療后6個月治療前治療后3個月治療后6個月觀察組（n=52）45.69±4.25 40.12±4.08a b 43.15±5.61a 28.15±3.20 34.46±4.75a b 30.69±5.20a 1.62±0.35 1.16±0.24a b 1.41±0.29a對照組（n=60）44.51±4.34 33.16±3.77a 42.88±5.74a 28.60±3.38 38.23±4.67a 31.05±5.17a 1.56±0.27 0.87±0.21a 1.38±0.25a

2.2 近期療效的比較

觀察組患者ORR、DCR 分別為57.69%（30/52）、73.08%（38/52），與對照組患者的60.00%（36/60）、75.00%（45/60）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.3 不同臨床特征食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存情況的比較

不同年齡、腫瘤部位觀察組和對照組食管鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。臨床分期為Ⅱ期的觀察組食管鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率高于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.101，P=0.047）；臨床分期為Ⅱ期的對照組食管鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率高于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.841，P=0.033）。（表3）

2.4 預(yù)后情況的比較

觀察組患者1、2、3 年生存率分別為93.40%、60.70%、37.70%，對照組患者1、2、3 年生存率分別為88.20%、59.00%、39.30%。觀察組患者的中位OS 和PFS 分別為27.48 個月、13.56 個月，與對照組患者的23.66 個月、10.90 個月比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=21.510、1.202，P＞0.05）。（圖1、圖2）

表3 不同臨床特征食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存情況的比較（n=112）

圖1 觀察組（n=52）和對照組（n=60）食管鱗狀細(xì)胞癌患者的OS曲線

圖2 觀察組（n=52）和對照組（n=60）食管鱗狀細(xì)胞癌患者的PFS曲線

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者Ⅲ級及以上骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者Ⅲ級及以上放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者Ⅲ級及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

既往研究顯示，放療是無法手術(shù)根治的食管癌患者的主要治療手段，但效果不佳，單純放療患者的1 年生存率僅為60.8%，5 年生存率＜20%[7]。為提高局部進(jìn)展期食管癌患者的生存率，臨床采取多種方式聯(lián)合的治療模式，取得了一定的效果。研究顯示，與單純放療相比，同步放化療明顯提高了食管癌的療效，這可能是因?yàn)樵趯Π胁≡罘派湫灾委煹耐瑫r，全身化療可消除或控制隱匿性的病灶，減少了局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險[8-9]。但直接進(jìn)行同步放化療的靶區(qū)照射范圍較大，還會加重不良反應(yīng)，對患者影響較大。先進(jìn)行誘導(dǎo)化療，可減少腫瘤負(fù)荷，縮小高劑量的治療靶區(qū)面積，可最大程度地減小對周圍危及器官的影響，同時降低放射治療的不良反應(yīng)，理論上是可行的[10]。近年研究也顯示，先經(jīng)誘導(dǎo)化療再行同步放化療可明顯改善疾病控制率，已被推薦為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[11]。

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)及計算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，放療技術(shù)也飛速發(fā)展，從常規(guī)二維照射、三維適形放療發(fā)展至目前的調(diào)強(qiáng)放療[12]。與既往常規(guī)放療相比，調(diào)強(qiáng)放療在生物學(xué)效應(yīng)及劑量學(xué)方面優(yōu)勢明顯，既能確保對腫瘤靶區(qū)高劑量照射的需求，又能滿足限制周圍危及器官照射劑量的要求，可降低放療不良反應(yīng)發(fā)生率[13-14]。目前，以調(diào)強(qiáng)放療為基礎(chǔ)的綜合治療模式尚處于探索階段，因此，本研究比較誘導(dǎo)化療+調(diào)強(qiáng)放療與誘導(dǎo)化療+同步放化療對食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后及免疫功能的影響。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的ORR、DCR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療與誘導(dǎo)化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療相比近期療效相似，并不能給食管鱗狀細(xì)胞癌患者帶來更大的生存獲益。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者3 年生存率、中位OS 及中位PFS 也無明顯差異，可能是調(diào)強(qiáng)放療較高的局部控制率替代了同步放化療的作用。這與鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的部分研究結(jié)果一致，但有一些學(xué)者認(rèn)為，誘導(dǎo)化療可能會耽擱放療時機(jī)，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，需加大放射劑量，但對患者周圍危及器官損傷更為嚴(yán)重，會影響遠(yuǎn)期預(yù)后[15-16]。進(jìn)一步比較不同年齡、腫瘤部位、臨床分期的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率顯示，不同臨床分期觀察組和對照組患者生存率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其原因可能是臨床分期越高，患者的病情越嚴(yán)重。本研究比較兩組患者淋巴細(xì)胞亞群變化結(jié)果顯示，治療后3 個月，兩組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平低于本組治療前，且觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均是反映機(jī)體免疫功能的常見指標(biāo)，CD4+、CD4+/CD8+降低和CD8+升高提示機(jī)體免疫功能降低[17-18]。本研究結(jié)果表明，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療對患者免疫功能影響更大，可能是因?yàn)橥交熢黾恿怂幬锏牟涣挤磻?yīng)，降低了機(jī)體的耐受性。本研究不良反應(yīng)結(jié)果顯示，觀察組患者Ⅲ級及以上骨髓抑制、惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組患者，同樣表明誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療不良反應(yīng)更明顯，對患者的影響更大。臨床研究顯示，化療次數(shù)過少難以消滅隱匿的病灶，但次數(shù)過多又會增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，調(diào)強(qiáng)放療本身具有較高的局部控制率，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合誘導(dǎo)化療可能是治療局部進(jìn)展期惡性腫瘤的最優(yōu)方式[19-20]。

綜上所述，誘導(dǎo)化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療與同步放化療治療食管鱗狀細(xì)胞癌的療效無明顯差異，但誘導(dǎo)化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療可減少化療藥物對機(jī)體免疫功能的影響，減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。