烏司他丁對于人體臟器的保護機制分析進展

劉霽陽

（1.濟南大學 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東 濟南 250000；2.濟南市中心醫院消化內二科，山東 濟南 250000；3.濟南市第三人民醫院急診內科，山東 濟南 250000）

Beuer與Reich在1909年首次發現尿液中存在蛋白酶抑制劑，這是一種廣譜酶抑制劑，現在稱為烏司他丁[1]。1985年，烏司他丁在日本上市，臨床多應用水解酶外溢、細胞溶酶體膜破裂和功能亢進引起的急性胰腺炎、缺血再灌注損傷、創傷、膿毒癥等其他疾病[2]。現就對目前臨床烏司他丁保護機制的研究綜述如下。

1 烏司他丁的藥理作用分析

烏司他丁具有抗炎、抗氧化、免疫調節和抗凋亡等作用[3]。臨床研究[4]認為對危重癥患者應激性潰瘍的防治，肝損傷保護，神經保護，以及梗阻性黃疸并發組織性損傷和創傷失血性休克的治療都有顯著作用。

1.1 抗炎機制

鄭國新[5]研究表明，烏司他丁的抗炎機制表現在血流動力學改變、血管通透性變化和中性粒細胞的趨化和組織損傷三個方面：

有研究[6]通過膿毒癥大鼠證實烏司他丁可抑制PGE2和NO的合成，同時減輕膿毒癥引起的血管內皮損傷，而且在細胞實驗中發現烏司他丁能夠下調細胞核因子κB（NF-κB）信號的轉導途徑，對COX-2（環氧化酶-2）和iNOS（誘導型一氧化碳合酶）表達進行抑制，同時抑制TNF-α（腫瘤壞死生長因子a）和TGF-β1（轉化生長因子-β1）效果較好，抗炎效果顯著。

王燕秋，李靖，等[7]研究發現炎癥過程中血小板與肥大細胞釋放的五羥色胺、組胺與炎癥因子誘導生成白三烯、PGE2，激肽系統激活并釋放緩激肽，都能夠造成內皮細胞損傷和血管平滑肌收縮，同時增強血管通透性導致大量的炎性滲出。石英，崔劍，等[8]認為預防性使用烏司他丁能夠提高血管內皮的鈣黏素表達，改善炎癥時血管內皮損傷造成的血管通透性增高，顯著增強血管內皮的屏障功能。

（3）趙麗，王勝，等[9]報道，烏司他丁能夠抑制TNF-α、白介素1、PMN、IL-6和IL-8等促炎因子，降低血管內皮損傷，同時抑制巨噬細胞與血小板的激活，能夠保護組織器官，抗炎作用顯著。

1.2 抗氧化機制

病理條件下，過量產生ROS，就會超出機體抗氧化系統的清除能力。陳硬，王振杰[10]研究結果顯示：烏司他丁抑制C-JunN端激酶時產生的ROS（活性氧）具有抗氧化作用，能夠減輕血毒素引發的血管內皮損傷，保護人體臟器。

1.3 免疫調節機制

烏司他丁能夠降低膿毒癥大鼠CD4+T淋巴細胞的百分比，也能夠降低CD4+/CD8+T淋巴細胞比例，同時抑制線粒體信號通路促進對CD4T淋巴細胞凋亡的誘導，改善Th1/Th2比率失調，提高淋巴細胞免疫功能。韓小樂，湯建軍，等[11]研究表明，烏司他丁可提高脾臟T細胞人類細胞DR抗原表達與骨髓來源樹突狀細胞CD80、CD86、CD40、MHC-Ⅱ等表面標志物，證實烏司他丁具有免疫調節效果。

1.4 抗凋亡機制

金紅利，彭明清，等[12]研究結果表明，烏司他丁能夠激活磷脂酰肌醇3激酶/白激酶B信號通路，同時抑制P38絲裂原活化蛋白激酶與細胞核因子κB轉導途徑誘導的細胞凋亡。

2 防治應激性潰瘍的應用

應激性潰瘍的發病機制為：神經肽與神經中樞通過自主神經系統及垂體-腎上腺軸作用于胃腸引起的胃腸病理生理改變，尤其應激狀態下中樞促甲狀腺素釋放激素增多，經副交感神經介導而引起胃酸和胃蛋白酶原分泌的增加，導致胃平滑肌收縮，同時胃黏膜細胞凋亡和增生平衡是維持胃黏膜功能及正常結構的基礎，過量發生胃黏膜細胞凋亡會對機體胃黏膜造成極大的傷害并引起應激性潰瘍。齊馨馨，姚明，等[13]研究指出，胃黏膜PGE2含量在胃黏膜修復過程中逐漸增多，內生性PGE2保護胃黏膜的機制和抑制胃酸分泌、增加黏膜血流、促進胃黏液分泌存在緊密聯系。同時，胃腸道中富有高含量的內源性NO，這是一種能夠誘導凋亡的發生的內源性抑酸分子和氣體信使，通過增加胃黏膜與血漿NO含量能夠有效避免應激性潰瘍的發生。

胡青林，馬文軍，刁磊，等[14]研究不同，應激性潰瘍患者膽汁酸分泌增高，而幽門括約肌松弛就是膽汁反流的重要原因。首先，幽門松弛組患者局部黏膜一氧化氮含量顯著高于對照組，提示局部黏膜一氧化氮增高是幽門松弛的重要原因，臨床通過降低胃內膽汁酸的反流量對治療應激性潰瘍效果較好。其次，幽門區NO含量與胃內膽汁酸存在緊密聯系，幽門區NO含量越高胃內膽汁酸就越多，通過降低幽門區NO含量能夠降低膽汁反流，并降低潰瘍指數。

黃雅菲，俞平，等[15]認為，烏司他丁通過抑制PGE2和NO能夠改善微循環，對應激性潰瘍的治療作用顯著，但PGE2和NO在正常機體中發揮重要的胃黏膜修復保護作用和維持胃黏膜細胞凋亡和增生平衡的作用，因而烏司他丁預防應激性潰瘍效果不理想。采用烏司他丁降低膽汁反流和幽門區NO含量改善潰瘍癥狀，通過抗凋亡作用改善胃黏膜細胞凋亡和增生平衡，利用抗炎作用能夠快速消除炎癥反應，對應激性潰瘍患者的臨床治療作用顯著。

3 總 結

目前烏司他丁對人體臟器的保護作用得到初步證實，但還是需要大量的臨床數據支持。應激性潰瘍是典型的臟器損傷，單獨的烏司他丁治療作用較難明確，臨床應采取相關藥物聯合應用。