老年男性肌少癥嚴重程度與肺功能及活動耐量的相關性探討

趙婷，周伊南，李敏靜，葛曉曉，葛海燕，朱迎鋼，李向陽

復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重癥醫學科，上海200040

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases,COPD）是我國城鎮居民死亡的主要原因之一。根據最新流行病學資料顯示，我國COPD的整體患病率為8.6% [1]，40 歲以上人群的患病率達13.6%，男性發病率（19.0%）高于女性（8.1%）[2]。由于COPD 早期起病隱匿，臨床癥狀不典型，只有約12%的COPD 患者曾經做過肺功能測試[1]，絕大部分患者對于肺功能監測及活動耐量變化的認知嚴重不足。

研究表明，早期肌肉功能下降與活動減少有關，肌肉消耗可進一步降低身體活動能力、運動耐力和生活質量，并且是導致肺功能下降的一個重要危險因素。最新國際工作組將失去肌肉質量和力量并伴有功能障礙和臨床不良結局[3]的綜合征稱為肌肉減少癥（sarcopenia）。有文獻報道，肌少癥與非肌少癥患者相比跌倒或死亡風險高3 倍，且肌少癥本身可導致致殘率和住院風險升高[4]，截至目前關于肌少癥與肺功能下降的相關性尚未完全闡明。

肌少癥患者血清中存在多種炎癥因子水平升高，且高水平的炎癥因子與肌肉力量和質量呈負相關[5]。老年男性作為COPD 發病的高危人群，探討此類人群的肌少癥程度與肺功能及活動耐量下降的相關性具有重要臨床意義。

本研究擬通過比較老年男性肌少癥中的肺功能及活動耐量水平差異，明確肌少癥的嚴重程度與肺功能減退及COPD 發病的相關性，并進一步分析血清炎癥細胞因子水平在評價肺功能及活動耐量下降程度中的價值，為早期發現高危人群中COPD 患者提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 基本情況 研究共納入2018年8月—2019年5月間復旦大學附屬華東醫院呼吸科住院符合肌少癥診斷標準的男性患者共46 例，年齡60～89 歲，平均（80.2±8.8）歲。COPD 診斷符合GOLD2016 推薦的診斷標準的穩定期COPD 患者，基線內容包括一般情況，身高體重測定并測算體質量指數（BMI）、疾病家族史、既往史、煙酒嗜好、藥物服用史等。

1.2 方法 肌少癥診斷方法：（1）肌肉質量測量：應用雙能X 線骨密度吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry,DXA）進行患者全身體成分分析得出其四肢骨骼肌量，四肢骨骼肌指數（SMI，kg/m2）=四肢骨骼肌質量（kg）/身高（m2）；（2）握力測量：采用CARMY EH101 型號握力計分別測量左右手握力，重復并記錄最大值（3）所有患者完成6 min 行走試驗，記錄步行速度最大值。

1.3 納入與排除標準 研究對象需符合以下所有納入標準并簽署知情同意書。（1）年齡≥60 歲；（2）符合肌少癥的診斷標準：亞洲肌少癥工作組專家共識將SMI 設為：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；亞洲肌少癥工作組將優勢手握力設為男性＜26 kg，女性＜18 kg；患者步速小于0.8 m/s 定位行走能力減退，以上符合第1 條及后兩條中任意1 條，即符合肌少癥診斷；（3）能配合完成相關檢查，具備基本溝通理解能力。排除標準：（1）近期發熱或急性感染性疾病患者；（2）嚴重心、肺、腎、腦疾病，預期無法完成步速檢測等骨折長期臥床患者；（3）未控制的嚴重內分泌疾病，自身免疫疾病及精神病患者。本研究通過復旦大學附屬華東醫院倫理審批（2019K125）并取得患者知情同意。

1.4 肺功能檢測 所有入組患者的肺功能檢測采用MasterScreen PFT System 系統（Jager,Germany）。檢測項目包括第1 s 用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），并計算統計FEV1 占預計值的百分比（FEV1%pred）和FEV1 占FVC 的百分比（FEV1/FVC）。

1.5 活動耐量評估 （1）COPD 評估測試（COPD assessment test，CAT）問卷[6]：共包括8 個問題（咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯的感覺、家務活動、離家外出信心程度、睡眠和精力）。每個問題從輕到重依次為0～5 分，CAT 分值范圍是0～40 分。根據得分劃分為“輕微影響”，“中等影響”，“嚴重影響”及“非常嚴重影響”。由研究者講述問卷評分方法后由患者獨立完成問卷；（2）改良英國MRC 呼吸困難指數量表（mMRC）[7] 為目前臨床應用廣泛的呼吸困難評估表，主要分為0～6 級，級數越高，呼吸困難越嚴重。

1.6 血清炎癥因子及相關指標檢測 抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，分離血漿取上清液，采用酶聯免疫吸附劑測定（ELISA）法（試劑盒Arigo ELISA KIT，批號05109442）檢測血清白介素2（IL-2）、白介素4（IL-4）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）含量、血清白蛋白（ALCYON300 雅培生化分析儀及生化試劑）及血紅蛋白水平（Hb）（XN-20 血液分析儀及原裝配套試劑，日本Sysmex 公司）。

1.7 統計學分析 采用SPSS 22.0 軟件進行數據處理。計量資料中呈正態分布者以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗或方差分析；呈偏態分布者以中位數和四分位數間距[M（Q1,Q3）] 表示。參數相關性分析采用Pearson 分析法，非參數相關性分析采用Spearman 分析法。檢測指標與肺功能FEV1 的回歸分析采用線性回歸分析。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 46 例老年男性患者的一般資料及指標結果見表1。其中住院的首要診斷包括：COPD肺康復治療22 例（48%），發現肺小結節10 例（22%），房性早搏7 例（15%），頭暈和眩暈7 例（15%）。

表1 患者一般資料表

2.2 SMI 與肺功能及炎癥因子水平的相關性分析 通過相關分析發現，SMI 與肺功能指標（FEV1/FVC 以及FEV1）、CAT、mMRC、IL-6 及骨礦含量（BMC）呈中等程度相關（P＜0.01）；同時發現，FEV1 與IL-8水平亦呈負相關（r=-0.34，P=0.032）。見表2。

2.3 檢測指標與肺功能FEV1 的回歸分析 BMC、CAT、IL-6、IL-8、SMI 等指標與肺功能指標（FEV1）之間存在正相關（r=0.841，P＜0.001）。進一步分析發現，CAT 評分、IL-8 與 FEV1 呈負相關（r 值分別為-0.545，-0.266，P＜0.05），SMI 與FEV1 呈正相關（r=0.276，P＜0.05）提示CAT 評分越高、IL-8 越高且SMI 越低時，預示FEV1 越低；反之，CAT 評分越低、IL-8 越低且SMI 越高時，預示FEV1 越高（P＜0.05），見表3。

3 討論

盡管已有國外研究報道[8-9]，在COPD 患者中體重丟失越嚴重，GOLD 分級以及FEV1 下降的嚴重程度越重，但是有關低骨骼肌指數與所有老年男性人群肺功能減退的相關性資料尚為空白。本研究以雙源X 線DXA 金標準測試的SMI 為基礎，發現SMI 與FEV1 下降呈高度相關，進一步證實SMI 與FEV1 的相關性不僅存在于COPD 患者中，甚至在無癥狀或無基礎肺病老年人中，骨骼肌減退與肺功能下降亦存在一定相關性。推測其原因主要是由于上肢肌力與肺最大吸氣呼氣壓有關，有報道顯示呼氣肌功能鍛煉能明顯增加呼氣峰流速，增加肺活量，由于骨骼肌衰退患者呼吸肌力量減退，肺部吸氣及呼氣力度下降，肺功能下降，造成FVC 及FEV1 數值下降。此外，全身炎癥反應增強也可能參與骨骼肌衰退的發生機制[10]，受此影響肺彈性回縮及膨脹受限，最終引起肺容量及FEV1 下降，由于在COPD 患者中骨骼肌衰退是一項預后不良的獨立預測因子，本研究進一步為骨骼肌衰退是否可作為老年男性肺功能下降的預測隨訪指標提供依據。

表2 四肢骨骼肌指數與相關因素的相關分析表

表3 肺功能FEV1 的回歸分析

CAT 及mMRC 評分是臨床上有效的評估老年患者活動耐量的指標，在COPD 患者中應用廣泛，可用于預測COPD 患者發病率與生存率，但目前認為該類指標與6 min 步行試驗類似，與老年人日常生活能力及肺功能結果高度相關[11]。本研究結果發現CAT及mMRC 評分與老年男性人群的SMI 存在一定相關性，相關系數中度相關，肌少患者SMI 越低，CAT 評分及mMRC 分級越高，提示活動耐量越差。通常認為，肌肉組織隨年齡增長及激素水平下降而逐漸萎縮，肌肉功能的減退不僅對呼吸功能造成影響，還會引起一系列變化包括體重丟失、營養不良、增加心血管疾病發作風險、激素代謝紊亂、骨質疏松、焦慮及抑郁癥等，從而全面影響生活質量[12]。本研究提示SMI可以作為臨床上老年患者，尤其是老年男性肌少癥患者的整體生活質量及生存率的重要參考指標。

近年來炎癥介質，尤其是IL-6 在肌少癥中的作用逐漸被重視，有研究報告，機體氧化應激和炎癥介質水平升高可能參與了肌少癥發病機制。本研究結果發現，SMI 與IL-6 變化水平密切相關，提示在臨床上可以結合血清IL-6 水平這一量化指標對患者肌肉衰弱程度進行評估和對比。分析原因可能與隨年齡增加，體內產生慢性低水平炎癥反應有關，已有文獻提示低水平炎癥反應在肌少癥疾病進展中發揮極其重要的作用，炎癥反應水平隨細胞衰老和器官功能退化而逐漸升高，促炎因子如IL-6 的水平增高可達2～4 倍[13]。體內高水平的IL-6 與骨骼肌肌量及肌力下降有關，可造成老年衰弱等多種臨床不良事件及結局的發生[14]，與Cesari 等[15] 的調查結果一致。已有多個體外實驗證實炎癥細胞因子可通過調節碳水化合物和脂質代謝，增加衛星細胞增殖直接造成局部骨骼肌功能減退，導致肌肉量下降，分析其發生可能的機制為炎癥因子抑制肌肉蛋白質合成，加速蛋白質分解，并上調肌肉生長抑制素和肌肉萎縮蛋白的表達[16]，體內注入IL-6的肌肉中觀察到的變化表明生長因子如IGF-1 相關信號傳導的平衡發生改變，會影響肌原纖維蛋白合成，加速骨骼肌萎縮[17]。

通過回歸分析發現，IL-8 水平與肺功能結果呈負相關，IL-8 越高則預示FEV1 越低，肺功能下降程度越嚴重。已有文獻發現IL-8 與COPD 關系密切，與穩定期相比，COPD 急性加重期的IL-8 水平明顯升高；且COPD 患者肺泡巨噬細胞釋放的IL-8 不僅與FEV1/FVC 呈負相關，且與50%用力肺活量時最大呼氣流量（V50）、25%用力肺活量時最大呼氣流量（V25）等反映小氣道功能的數個指標密切相關，被認為是肺功能下降的重要影響因素[18-19]。本研究結果補充驗證了IL-8 在判斷老年男性肌少癥人群肺功能預后中的應用價值。考慮到IL-6 及IL-8 等水平通常在急性炎癥性感染以及COPD 急性加重期明顯升高，為了避免偏倚，本研究收集處于COPD 穩定期的患者，肺康復比例48%，但事實上仍有可能存在COPD 患者合并慢性結構性肺病（如支氣管擴張等）導致慢性持續性炎癥存在，從而影響IL-6 及IL-8 水平。后續試驗將進一步對患者隨訪觀察相關炎癥指標的動態變化。

綜上所述，我們發現在老年男性人群中，SMI 與肺功能指標（FEV1/FVC 以及FEV1）、生活質量評分（CAT 及mMRC）及炎癥因子（IL-6）呈高度相關。低骨骼肌指數可作為篩查阻塞性氣流受限人群的有效指標，在評價肺功能及生活質量下降嚴重程度以及判斷患者預后中可產生一定的臨床價值，為識別COPD高危因素患者奠定了理論基礎。

本研究作為探索性研究，存在一定局限型，首先，目前獲取的樣本量較小，在評價SMI 與肺功能或炎癥因子等指標的相關性判讀上可能仍存在一定偏移，考慮到有限的病例數，后續試驗將進一步增加入組病例數并對不同嚴重程度COPD 患者、年齡等因素進行亞組分析。其次，老年男性患者常可合并多種慢性基礎疾病，老年患者個體差異性極大，可能會對患者肺功能的發展預后產生不同程度的影響，本研究對肌少癥主客觀指標進行了分析發現其一定的相關性，將來通過康復鍛煉等干預手段改善肌少癥能否對老年COPD患者預后生存產生影響還需要今后更大樣本的臨床研究來驗證，最終為臨床治療方案調整提供更可靠的依據。