帕金森病合并皮膚病變的新進展

李銘，徐金華，吳金峰

復旦大學附屬華山醫院皮膚科，上海200040

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是老年人群中已知最常見的神經退行性疾病之一，皮膚病變是影響PD 患者生活質量的一個重要因素，甚至會增加PD 患者的死亡率。目前研究較多的與PD相關的皮膚疾病有脂溢性皮炎、多汗癥、黑色素瘤、大皰性類天皰瘡、酒渣鼻以及治療過程中產生的皮膚疾病等。近年來，有助于PD的早期診斷的皮膚生物標記物的研究受到廣泛關注。本文對PD相關皮膚病變的臨床表現、發病機制和治療手段等進行綜述，并探討皮膚作為PD 早期診斷工具的可能性。

1 PD相關的皮膚疾病

1.1 脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis,SD）

1.1.1 SD與PD相關性 1970年，Burton 等[1]報告了PD患者使用左旋多巴后，面部皮膚的明顯改善似乎與多巴胺能治療有關。研究[2]發現在PD 患者使用左旋多巴治療后患者前額皮脂數量顯著下降。SD 可能是PD的自主神經前運動特征[3]。但是，這種SD與PD 聯系還未得到研究證實，目前臨床樣本仍然不足，此外還需要有更加嚴謹的前瞻性實驗來支撐SD 作為PD的自主神經前運動特征的假設，而且關于SD與PD 可能的共同發病因素及二者是如何相互作用還沒有更多有說服力的研究報道。目前認為有助于SD 進展的兩個主要因素是皮膚油脂的排泄增加以及馬拉色酵母的增殖。研究表明PD 病例大多是散發性，其病因很可能是受環境因素的影響，再者PD 與SD 聯系密切，而SD 的發生又與親脂性的馬拉色菌相關，如果在黑質中發現馬拉色菌，那么可以有力支持馬拉色菌在PD 發病機制中發揮重要作用。

1.1.2 合并PD的SD 治療 SD 的常規治療包括使用抗真菌藥（例如酮康唑）、抗炎藥、角質層分離劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、非甾體類消炎藥、皮質類固醇激素和免疫抑制劑的乳膏或洗發水，嚴重的患者可口服抗真菌藥[4]。英國帕金森氏癥慈善機構建議SD 的PD 患者每天用無味甘油的肥皂和溫水洗臉2 次，并用冷水沖洗干凈，溫水淋浴，穿輕薄的棉質衣服等。

1.2 多汗癥

1.2.1 PD 與多汗癥相關性 老年PD 患者出現多汗癥狀高于同年齡和性別的健康受試者[5]。多汗癥與自主神經功能障礙相關，并且出現多汗癥的PD 患者的臨床癥狀較無多汗癥的PD 患者更加嚴重[6]。目前認為PD 患者的多汗是一種對于四肢出汗減少的體溫補償調節機制[7]，但是PD 患者的出汗功能障礙的病理生理學仍然不清楚，而關于體溫補償調節機制的假說還需要更多的實驗研究對其進行驗證。

1.2.2 合并PD的多汗癥治療 對于病變部位手掌和足底的多汗癥，如果使用局部止汗劑效果不理想，則可進一步使用電離子滲透療法。對于腋窩型多汗癥，肉毒桿菌毒素注射療法可作為進一步的治療手段。在上述非手術治療失敗的前提下，可考慮口服抗膽堿能藥物治療[8]。但因抗膽堿能藥物可能加重老年患者中樞神經系統障礙，故應充分權衡利弊后使用。上述治療的有效性和安全性的驗證仍是空白，急待更加系統性的實驗對其進行研究。另外，用于改善運動障礙的治療方法也可減輕出汗癥狀，如阿撲嗎啡皮下注射[9]、經皮內鏡胃空腸吻合術運用左旋多巴-卡比多帕腸凝膠（levodopa-carbidopa intestinal gel,LCIG） 治療和深腦刺激（deep brain stimulation,DBS）治療[10]。

1.3 黑色素瘤

1.3.1 PD 與黑色素瘤的相關性 PD 和皮膚黑色素瘤具有雙向關聯[11-12]。黑色素瘤和PD的主要3 個關聯假設：（1）色素沉著作為PD 和黑色素瘤之間關聯的橋梁，首先考慮調節色素沉著的主要基因黑皮質素1 受體（melanocortin 1 receptor,MC1R）發生變異的可能性[13]。（2） -突觸核蛋白可能通過調節某些酶（例如酪氨酸酶，酪氨酸羥化酶和過氧化物酶）的活性來影響黑色素和神經黑色素（neuromelanin,NM）的生物合成[14]，也可能與-突觸核蛋白聚集導致NM的結構改變有關[15]。（3）腫瘤抑制基因PARK2 表達合成蛋白質Parkin[16]，PARK2 基因的突變被廣泛認為是PD 發生的主要機制之一。在年輕的PD 患者中通常可發現Parkin 失活（PARK2 基因的功能缺失突變），這可能增強了黑色素瘤的易感性并促進其發展。最新1 項比較性回顧性熒光分析發現，非色素途徑是PD 和黑色素瘤之間的主要橋梁，但不排除MC1R 基因突變是這2 種疾病之間的另一橋梁[17]。

1.3.2 合并PD的黑色素瘤預防及治療 在臨床上，膚色較淺的PD 患者（尤其是老年男性）需警惕自身任何新發的或正在變化的色素沉著性皮膚病，以及應慎重使用左旋多巴治療，此外還需強調防曬的必要性[18]。

1.4 大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid,BP）

1.4.1 PD 與BP 的相關性 多項研究[19-20]發現PD 與BP 具有相關性。在大多數病例中，神經系統疾病先于BP 發生，且伴有神經系統疾病的BP 患者的死亡率更高。BP 抗體主要針對2 種表皮粘附分子，即BP180 和BP230。已經在大腦中發現上述2 種抗原的同系物，但是目前BP180 和BP230的IgG 自身抗體在PD 患者的BP 發展中的免疫機制仍不清楚。PD 患者發生BP 的高危因素，或者BP 患者發生PD的發病機制是否存在差異仍是有意義的研究方向。

1.4.2 合并PD的BP 治療 PD 患者發生BP 后的治療需綜合考慮患者的全身情況，特別是老年PD 患者。局部外用皮質類固醇激素是局限性或輕度患者的一線治療方案。對于病情較嚴重和復發率高的患者，在應用皮質類固醇激素的基礎上可能需要免疫調節（如四環素、靜脈注射免疫球蛋白、煙酰胺或氨苯砜） 或免疫抑制治療。另外，最近使用利妥昔單抗和奧馬單抗等新型生物制劑可能是治療BP的更安全方法[21-22]。

1.5 酒渣鼻

1.5.1 PD 與酒渣鼻的相關性 在丹麥1 項＞5 000 000 人的全國性隊列研究報告中顯示PD患者中酒渣鼻的發病率是正常人群的2 倍[23]。基質金屬蛋白酶活性升高、神經纖維的功能障礙導致免疫反應的激活使皮膚的脆弱區域發生機會性皮膚疾病和感染源（如幽門螺旋桿菌、毛囊蠕形螨、肺炎衣原體、表皮葡萄球菌及小腸細菌）的過渡增長都可能是PD 患者酒渣鼻的發病原因[24-25]。

1.5.2 合并PD的酒渣鼻治療 酒渣鼻的一線治療包括局部或全身抗炎治療、壬二酸和類維A 酸的使用。目前該治療方案通用于患有BP 的老年PD 患者。據報道[23]，四環素治療與PD 風險降低顯著相關。

1.6 PD相關皮膚疾病的治療

1.6.1 金剛烷胺 網狀青斑是金剛烷胺治療中罕見的并發癥，僅在病例報告中出現，它可能是由毛細血管舒縮功能障礙和外周血再分配中斷引起的皮膚紅紫色漁網狀改變[26]，停藥后可改善。

1.6.2 多巴胺能療法和多巴胺受體激動劑 近期報道[27]發現1 名特發性老年PD 婦女使用卡比多巴后出現全身瘙癢性皮疹。目前較少使用的麥角靈多巴胺激動劑與紅斑性肢痛癥有關，其特征是出現紅斑、腫脹、疼痛和灼熱感，而非麥角靈激動劑可能引起外周水腫，并且只有在撤藥后才能緩解[28]。

1.6.3 羅替戈汀 羅替戈汀治療PD的最常見的不良反應是局部皮膚反應，通常表現為黏貼部位的紅斑、浮腫和瘙癢[29]。老年患者皮膚耐受性較差，故發生局部皮膚反應概率更高。通過每天變換貼劑的黏貼部位，去除貼劑后用清水清洗殘留藥物和粘合劑，避免陽光等刺激，可降低局部皮膚反應發生率[30]。

1.6.4 阿撲嗎啡 據報道，在接受皮下阿撲嗎啡給藥的患者中，有多達92%的患者出現皮下結節，嚴重時，結節可能導致皮膚膿腫和壞死性潰瘍[30]。最近一項研究報道，一種無阿撲嗎啡的新型濃縮制劑ND0701 可大大減少皮膚的局部不良反應[31]，但仍需進一步研究證實其安全性和有效性。

1.6.5 LCIG 治療 LCIG 治療的相關皮膚病癥包括胃造口術部位疼痛、肉芽增生、皮膚發紅和/或侵蝕、胃造口術區域皮膚感染和PEG-J 管固定于皮膚[32]。為降低發生皮膚不良反應，推薦在PEG 管插入前使用抗生素預防炎癥，插入后PEG 管應處于中等張力下24～72 h，之后允許PEG 管自由移動0.5～1.0 cm[30]。

1.6.6 DBS 治療 研究[33]表明，高達24.7%的患者在接受DBS 治療后發生皮膚腐蝕和植入異物引起的感染。老年患者因皮膚損傷愈合速度較慢，因此皮膚感染機會更大。有報道[34]可通過改變傳統手術切口降低手術后發生皮膚并發癥的風險。

2 PD的皮膚早期診斷探索

3 展望

綜上所述，PD 患者可合并多種皮膚病變。脂溢性皮炎可能是PD的自主神經前運動特征并且可能有助于PD的早期識別，但兩者是如何相互作用以及是否有共同的發病機制還需要進一步研究。多汗癥可在PD 運動癥狀出現前發生，與自主神經功能障礙有關，但具體的病理生理過程仍然不清楚。PD 患者發生惡性黑色素瘤的風險增加，目前的3 種關聯假設還需要大量的實驗研究對其進行探索和驗證。大皰性類天皰瘡在老年PD 患者中多發，目前認為BP180和BP230 蛋白的神經元亞型與皮膚表皮黏附分子的交叉免疫反應是兩者發病的共同機制，但尚不清楚該免疫反應是如何在BP 的發展中起作用以及是否有其他共同的發病機制。酒渣鼻在老年男性PD 患者中發病率較高，但致病原因尚未確定。此外，在PD的治療過程中可發生多種局部皮膚反應，應及時察覺并調整治療方案。最后，皮膚作為PD 早期檢測的組織是當今的研究熱點，有重要的臨床意義。