肌少癥與動脈硬化的研究進展

胡盼盼，曲光瑾，羅善順

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院，哈爾濱150001

肌少癥特征是骨骼肌數量及質量的減低,是老年人出現衰弱的生理基礎。肌少癥嚴重影響老年人生活質量，增加老年人的住院率及醫療花費甚至縮短老年人的壽命。2018年歐洲老年肌少癥工作組（EWGSOP2） 正式確認肌少癥為一種肌肉疾病，診斷代碼ICD-10-MC。肌肉質量是老年人健康生存壽命重要的的預測因子，現多采用雙能X 線吸收（DEXA）和生物電阻抗分析（BIA）測定肌量。肌少癥的診斷截點與骨質疏松相似，采用相對四肢骨骼肌指數（RSMI）低于年青人群2 個標準差，RSMI=四肢骨骼肌含量（ASM）/身高（m2）。動脈硬化主要類型有細小動脈硬化、動脈中層硬化和最常見的動脈粥樣硬化，常導致冠心病、腦血管病發生，是老年人的常見病、多發病，而其與肌少癥的關系目前尚未受到重視。隨著流行病學、分子生物學、影像學的發展進一步證實兩者之間具有共同的發病機制和聯系，相關進展綜述如下。

1 流行病學基礎

近年來，流行病學研究發現肌少癥與動脈硬化存在密切聯系。Hida 等[1]發現，控制年齡、性別和體質量指數（BMI）后，在335 例日本受試者（平均年齡64.9 歲） 的研究中發現肌少癥組動脈硬化危險因素（血壓、膽固醇） 顯著高于對照組（＜0.05）。Abbatecola 等[2]進行的一項大規模隊列研究顯示，在70～79 歲美國人中早期動脈硬化指標頸動脈-股動脈脈搏波速度（PWV） 與骨骼肌肌量呈獨立負相關。一項對巴西208 例80 歲以上老人的研究顯示[3]，肌量和肌力的減少與內皮功能障礙有關，且由于肌量下降動脈粥樣硬化患病風險增加了3.6 倍，提示肌少癥與動脈硬化密切相關。這種相關性在中年人群中也被發現，且在中年男性中結果更為明確。韓國的一項研究發現，BMI 低的中年男性其低肌量與頸動脈增厚、頸動脈斑塊具有相關性[4]。Ko等[5]通過對31 108 例韓國中年人橫斷面研究發現，相對四肢骨骼肌指數（RSMI）與冠心病的患病率、冠脈鈣化（CAC）評分呈線性相關，在排除胰島素抵抗或缺乏體力活動因素后，低肌量本身仍是冠心病的獨立危險因素。因此可以認為骨骼肌減少是動脈硬化血管病發病的獨立危險因素，且與動脈硬化其他危險因素密切相關。

2 動脈硬化與肌少癥的共同危險因素

年齡、營養、運動、炎癥、衰老相關激素水平、維生素D 水平、胰島素抵抗與低骨密度代謝紊亂等均參與了肌少癥與動脈硬化的發生，以下著重闡述炎癥、激素水平、維生素D 水平、胰島素抵抗與低骨密度代謝紊亂作為肌少癥與動脈硬化共同危險因素的依據并結合分子機制討論。

2.1 炎癥 動脈粥樣硬化由細胞和分子的炎癥發展而來，后者也是肌少癥的一個潛在因素[6]。炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素6（IL-6）是重要的分解代謝因子，刺激蛋白質分解代謝并抑制肌肉合成促使肌肉萎縮。TNF-通過增加低密度脂蛋白（LDL）跨內皮細胞的轉胞吞作用促進早期動脈粥樣硬化的發生[7]。IL-6 是上游調節因子，在促進下游炎癥反應的傳播中起著核心作用，而下游炎癥反應是導致動脈粥樣硬化的主要原因。且有研究證實IL-6 的循環水平與亞臨床動脈粥樣硬化獨立相關[8]。其他研究也顯示多個炎癥因子與肌量或肌力呈負相關，但升高的細胞因子尤其是IL-6 可能是基礎病理學的混雜因素。研究發現合并肌少癥的社區人群血壓、血清總膽固醇、LDL-膽固醇和超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平等水平升高，且多因素分析表明血清hs-CRP水平又是引起肌少癥的獨立危險因素[1]。hs-CRP 作為心血管事件的預測因子可能與軀體功能相關，且有實驗證明高CRP 水平與失去肌肉力量的風險有關。其機制之一為動脈粥樣硬化高LDL 水平誘導內皮細胞表達CRP[9]，增加了氧化低密度脂蛋白的內皮受體（LOX-1）的表達從而促進了動脈硬化的發生。由此推測血清CRP 水平的測定不僅可用于動脈硬化風險的評估,還可用于骨骼肌減少的篩查。

在動脈粥樣硬化發病機制中氧化應激的作用不言而喻，其在肌少癥中也起到重要作用[10]。Deepa 等[11]對Cu/Zn 超氧化物歧化酶基因敲除小鼠模型研究后提出，肌少癥涉及運動神經元和骨骼肌“二次打擊”機制，即運動神經元氧化還原穩態受到破壞后引發神經肌肉連接中斷，進而打擊骨骼肌線粒體功能并使活性氧生成增加；當骨骼肌中產生的活性氧增加經肌肉反饋即觸發逆行反應，導致神經肌肉接頭進一步受到打擊，如此惡性循環最終導致神經肌肉接頭的分解、去神經支配和肌肉纖維的喪失，肌少癥的發生。

2.2 衰老相關激素水平 生長激素（GH） 的產生與其介質胰島素樣生長因子-1 （IGF-1） 水平隨著年齡的增長而下降,與喪失活力、肌肉質量下降、心血管并發癥相關。GH 和IGF-1介導多種蛋白質合成和降解途徑，它們作用于細胞和分子水平增加或重建肌肉纖維、力量和功能。IGF-1 通過其受體（IGF-1R）對脈管系統發揮多種生理和病理生理作用，包括刺激平滑肌細胞（SMC）增殖和遷移，抑制SMC 凋亡[12]。而IGF 水平下降可能使血管平滑肌細胞的結構改變，進而會引發高血壓等癥，也會促使斑塊的形成進而導致動脈硬化。

目前，睪酮被認為是在肌少癥的發病機制中最重要的激素。睪酮作為男性激素能增加肌肉質量，降低脂肪質量，并且在血管床上有舒張作用。先前有研究表明低睪酮水平促進動脈粥樣硬化，但另有研究發現睪酮會刺激血管細胞產生鈣化，并發現對小鼠細胞去除睪酮受體后，血管內產生的鈣沉積量大大減少[13]，由此推測生理水平睪酮在動脈硬化中起到保護作用。

雌激素水平的降低也是肌少癥發病機制之一。雌二醇在人骨骼肌細胞中直接增加生肌決定因子，后者在骨骼肌成長分化中起著總開關的作用。雌激素受體ER 和ER 在人類和哺乳動物中骨骼肌中都有表達,ER 受體轉導的雌激素信號是防止衛星細胞凋亡的必要途徑[14]，動物實驗證明ER 在肌肉損傷的恢復中起著至關重要的作用[15]。雌激素對調節肌肉的質量和功能起到重要作用，更年期婦女雌激素水平的下降導致肌肉萎縮和虛弱。在男性中，補充短期雌二醇可減少中性粒細胞浸潤，增加骨骼肌的脂質代謝從而增加肌量。雌激素作為心血管的保護因素促使血管活性分子如一氧化氮和前列腺素的產生，可對血管內皮細胞直接作用使血管快速舒張；雌激素還會改變血脂濃度（降低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇），起到抗氧化作用，對動脈粥樣硬化斑塊具有抗炎作用穩定斑塊[16]。綜上雌激素缺乏可導致骨骼肌減少的同時加速動脈硬化的形成。

2.3 維生素D 缺乏 維生素D 缺乏與肌肉萎縮和較低的肌肉質量有關。有研究證明提高維生素D 水平可使老年人體力得到改善[17]。維生素D 受體存在于肌肉中，但維生素D對骨骼肌的影響機制目前尚不清楚，部分原因可能是由于循環鈣的改變。維生素D 可抑制泡沫細胞的形成，抑制巨噬細胞對膽固醇的攝取，并促進高密度脂蛋白（HDL） 的運輸因而具有一定的抗動脈粥樣硬化作用[18]。此外，維生素D 刺激內皮細胞作用產生一氧化氮（NO），對抗氧化應激和防止內皮細胞凋亡。由此推測維生素D 缺乏是導致動脈硬化與肌少癥的發生的共同危險因素，補充維生素D 可預防二者的發生。

2.4 胰島素抵抗 胰島素抵抗（IR）是代謝綜合征主要病理機制，廣泛存在于肥胖、高血壓、血脂異常、動脈硬化血管病患者中。研究證實IR 是存在于肌少癥與動脈硬化之間共同的中間或混雜因素[19]。

IR 及其引起的晚期糖基化終末產物（AGEs） 增多可導致微血管和大血管并發癥，直接影響骨骼肌的營養。AGEs在骨骼肌內濃度隨著年齡的增加，其通過增加肌肉內的蛋白質交聯，從而干擾肌肉的收縮能力，并增加炎癥和氧化應激導致細胞死亡肌肉萎縮[20]。IGF-1 促進蛋白質合成的作用在IR 中也被抑制，IR 可通過抑制哺乳動物雷帕霉素途徑的靶點而誘導自噬，還可通過泛素-蛋白酶體途徑誘導肌肉蛋白的降解，從而加速肌肉的丟失[5]。此外，IR 還與線粒體功能障礙有關[21]，由此推測IR 會造成肌肉質量的喪失。肌肉是全身胰島素介導葡萄糖處理的主要部位，肌肉質量下降導致胰島素敏感性進一步惡化，肌少癥可看作是2 型糖尿病（T2DM）的原因和后果。臨床上T2DM 患者多呈現肌少性肥胖，即肌肉質量減少、脂肪量相對增加和脂肪結締組織在肌肉中的浸潤的變化，而動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD） 是T2DM 患者的主要并發癥。

2.5 低骨密度 血管鈣化（VC）與動脈粥樣硬變密切相關,目前發現血管鈣化形成是由多種細胞起源并與骨發育相似的、主動的、高度可調控的復雜病理生理過程[22]。2014年一項研究首次表明，肌肉減少的肥胖受試者的血清可改變成骨細胞的體內平衡[23]，提示肌肉減少癥與低骨密度（BMD）及礦物質代謝紊亂有關。由此推測低骨密度與血管鈣化、肌肉減少有共同聯系。細胞核因子KB 受體活化因子配體（receptor activator of NF- B ligand，RANKL）、細胞核因子 B受體活化因子（receptor activator of NF- B，RANK） 和骨保護素（osteoprotegerin，OPG）組成的RANKL /RANK/OPG 系統異常導致抗鈣化過程的減弱，是血管鈣化主要機制之一[24]。高血糖、氧化應激、內皮細胞凋亡及其功能障礙可能促進內皮通透性，使血管平滑肌細胞暴露于高血糖和其他已知的促進鈣化的炎癥循環因子堿性磷酸酶和核因子- 活化因子配體受體（RANKL）等。其中RANKL 主要參與促進破骨和骨吸收，研究發現在患有骨質疏松癥小鼠和人類中給予RANKL 抑制劑可改善肌肉力量和IR[25]，這可作為肌少癥的一種新型治療方法。骨骼和肌肉組成了人體的框架，占據了人體的大部分質量，宏觀上肌肉附著在骨骼上，在分子層面兩者也有千絲萬縷的關系，且都與動脈硬化血管病有關。

3 肌因子

骨骼肌產生和釋放可以調節不同的代謝過程的物質被稱為“肌因子”。由骨骼肌產生的肌因子如虹膜素和類葉酸-1 可影響動脈硬化，其中中類葉酸-1 可通過抑制血管平滑肌的增殖來阻止血管疾病的進展[26]。鳶尾素（Irisin）于2012年首次被鑒定為肌肉分泌的衍生因子骨骼肌分泌的新肽，促進小鼠中棕色脂肪細胞的形成。動物研究表明，虹膜素可以減少IR[27]，也可通過抑制氧化低密度脂蛋白誘導的血管炎癥和內皮功能障礙治療動脈粥樣硬化[28]。由此推測鳶尾素對血管功能和骨骼肌質量的都有潛在保護作用，并有研究證實其與肌少癥、動脈粥樣硬化等慢性病相關[29]。

成纖維細胞生長因子-21（FGF-21）是胰島素刺激在骨骼肌中誘導產生的另一種肌細胞因子。研究發現，FGF-21能促進動脈硬化過程中血管平滑肌細胞的增殖和遷移。動物實驗進一步證實血清FGF-21 水平在冠心病高危人群中代償性增加[30]。FGF-21 能抑制高脂飲食引起的肥胖，降低總膽固醇和低密度脂蛋白的水平，提高載脂蛋白A1 和高密度脂蛋白的水平，從而起到抑制動脈硬化的作用。此外，尿肌酐排泄是衡量肌肉質量的一種間接指標，它與主要的心血管不良事件和全死因有關。這些發現均提示肌肉喪失引起的肌因子變化可能導致動脈硬化的發生。

4 結語和展望

動脈硬化和肌少癥的發病均與炎癥、伴衰老激素水平的下降、維生素D 缺乏和IR 及低骨密度代謝異常等有關，多種肌因子直接參與影響動脈硬化病的發生、發展。臨床上動脈硬化伴肌少癥的老年患者很多，有必要關注二者發病的共同機制的基礎研究并開展相應的臨床試驗，這對于老年慢性病的防治有重要意義。此外，四肢骨骼肌質量（SMI）的測定在動脈硬化等心血管病的預測中有重大意義，與傳統的BMI 測定只是簡單關注身高和體重相比SMI 更應該成為重點關注的臨床指標。