血清總膽汁酸與老年患者高血壓及靶器官損害的相關性研究

盧丹，吳李娜，汪海婭

1.武漢市第三醫院（武漢大學附屬同仁醫院） 全科醫學科，湖北武漢430000；2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院老年科，上海200001

高血壓是全球及我國第一大慢性疾病，95%為原發性高血壓，其心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）并發癥為我國居民首位死亡原因[1]。膽固醇的主要去路是合成膽汁酸（bile acids BA），BA 可促進脂類物質的消化和吸收。近來發現11 羥化固醇脫氫酶（（11 -hydroxy steroid dehydrogenase，11 HSD） 缺陷參與了約30%原發性高血壓的發生發展[2]。BA 是內源性11 HSD 抑制劑[3]。有研究顯示BA 其本身對血壓也有作用[4-6]。BA通過激活核受體法尼醇X受體（FXR）和膜受體G蛋白偶聯受體5（TGR5）參與代謝綜合征的調節，目前與糖脂代謝關系報道甚多[7-8]，但BA 在高血壓中的有關作用報道較少。本文旨在探討BA 與老年高血壓及其心、腎和頸動脈靶器官損害的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析收集2017年11月—2018年10月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院老年科、心內科住院治療的年齡≥60 歲老年患者330 例，高血壓組242 例，其中男性113 例，女性129 例，年齡60～88 歲，平均（69.1±7.0） 歲；非高血壓組88 例，其中男性45 例，女性43 例，年齡60～84 歲，平均（67.0±6.6）歲。

1.2 入選及排除標準 入選標準：符合高血壓標準及分級。高血壓的診斷及分級均符合2010年《中國高血壓防治指南》標準[9]。排除標準：（1）繼發性高血壓；（2）嚴重心律失常，甲狀腺功能異常；（3）嚴重的心腦肝腎肺疾患，如急性心肌梗死、急性心力衰竭，先心病、心臟瓣膜病、心肌病，嚴重腦梗死、腦出血者、腎功能不全；肝功能異常、膽道梗阻及膽囊切除、胃腸道手術等；（4）合并嚴重急慢性感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 性別、年齡、身高、體重、體質量指數（BMI）、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、用藥史。抽取空腹靜脈血，測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素、肌酐、尿酸、腦利鈉肽（BNP）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胱抑素C、總膽汁酸等指標。按改良腎小球濾過率（MDRD）公式估算腎小球濾過率（eGFR），eGFR （mL/min/1.73 m2） =175×肌酐[Scr） -1.234× （年齡） -0.179 （×0.79 女性）。[Scr：血肌酐（mg/dL），1 mg/dL=88.4（mol/L）]。

1.3.2 動態血壓檢測 采用無創性動態血壓監測儀器，將袖帶綁在患者左上臂肱動脈搏動處，設定白天（7∶00 AM～10∶00 PM）每30 min、夜間（10∶00 PM～7∶00 AM）每1 h 自動充氣測壓1 次，連續監測24 h，患者正常日常活動不受限。若24 h 內有效數據小于90%，予以舍棄。收集患者24 h 平均收縮壓及舒張壓、白晝平均收縮壓及舒張壓、夜間平均收縮壓及舒張壓、最高收縮壓及舒張壓、血壓負荷值、血壓變異系數、清晨收縮壓及舒張壓、晝夜節律、高血壓分級等數據。

1.3.3 超聲心動圖檢查 采用西門子（sc2000）彩色多普勒超聲顯像儀，探頭頻率為1.80～3.46 MHz。囑患者左側臥位，平靜呼吸。測量患者左房內徑（LAD）、左室射血分數（LVEF）、舒張末期室間隔厚度（IVST） 、舒張末期左室后壁厚度（LVPWT）、左室腔舒張末期內徑（LVDd），連續測3 個心動周期，計算平均值。根據Devereux 校正公式計算LVMI.左心室肌重量LVM（g/m2）=0.8×[1.04×（LVDd+IVST+LVPWT）3-LVDd3]+0.6[10]。LVMI=LVM/BSA。體表面積（BSA） =0.61×身高（m） +0.0128×體重（kg） -0.1529。

1.3.4 頸動脈超聲檢查 采用儀器型號為GE LOGIO E9的彩色多普勒超聲顯像儀，探頭頻率為3.5～10 MHz，測量雙側頸總動脈（CCA）和頸內動脈（ICA）內膜中層厚度，取雙側CCA、ICA 內膜中層厚度平均值。

1.4 統計學分析 應用SPSS22.0 統計軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布的以均數±標準差（±s）表示,非正態分布的以中位數（最小值～最大值） 表示，計量資料進行方差齊性檢驗：方差齊采用t 檢驗；方差不齊或非正態分布采用秩和檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用2 檢驗，Spearman 相關分析總膽汁酸（TBA）與動態血壓檢測（ABPM）的有關指標之間的相關性。采用二元Logistic 回歸分析向前步進的方法評估高血壓的相關因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高血壓組與非高血壓組基線資料比較 2組患者的性別、吸煙史、飲酒史、AST、ALT、總膽紅素、尿酸、血脂、空腹血糖比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；年齡、BMI、BNP、糖尿病史、冠心病史比較，差異有統計學意義（P＜0.05），說明年齡、BMI、糖尿病、冠心病可能是高血壓患者的危險因素。見表1。

2.2 高血壓組與非高血壓組TBA 比較 330 例患者血清TBA 中位數為4.0mol/L （0.1～68.5mol/L），50.3%（166/330） 為高膽汁酸狀態。高血壓組患者血清TBA 中位數為4.5mol/L （0.1～32.0mol/L），高于非高血壓組3.0mol/L （0.5～68.5mol/L），差異有統計學意義（Z=-5.588，P＜0.001）。

表1 2組研究對象基線資料比較

2.3 TBA 與ABPM 有關指標相關性分析 高血壓組ABPM 數據合格并完整（168/242）的患者采用Spearman相關分析血清TBA 水平與ABPM 指標之間的相關性，結果顯示TBA 與收縮壓、舒張壓、血壓峰值、血壓負荷值、血壓變異系數、清晨血壓、晝夜節律均無明顯相關關系（均見表2。

表2 TBA 與ABPM 指標的Spearman 相關分析

2.4 高血壓相關因素分析 以是否患有高血壓為因變量,以TBA、性別、年齡、BMI、吸煙史、糖尿病史、LDLC、HDL-C、TG、TC、非HDL-C、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、冠心病史為自變量。經單因素分析后顯示高血壓組與非高血壓組年齡、BMI、TBA、肌酐清除率、糖尿病史、冠心病史差異有統計學意義。以中位數為界，把TBA 數據類型轉化為高膽汁酸狀態和低膽汁酸狀態的二分類型啞變量。將年齡、BMI、TBA、吸煙史、肌酐清除率、糖尿病史、冠心病史納入二元Logistic回歸模型，進行回歸分析,結果顯示年齡、BMI、高膽汁酸狀態與高血壓均呈正相關（＜0.05），其中高膽汁酸狀態相對低膽汁酸狀態者，患高血壓的風險增加（OR=4.0,95%：2.29～7.0）。見表3。

2.5 高膽汁酸組與低膽汁酸組比較 根據血清TBA水平,高血壓患者中高膽汁酸患者144 例、低膽汁酸患者98例。2組年齡、體質量指數、性別、病史、實驗室檢查結果、降壓藥物使用情況比較,差異均無統計學意義（均＞0.05）。

高膽汁酸組與低膽汁酸組2組的胱抑素C、室間隔厚度，左心室后壁厚度、左房內徑及左心室重量比較,差異有統計學意義（＜0.05）,余指標比較差異無統計學意義（＞0.05）。見表4。

3 討論

然而，在血清TBA 水平與ABPM 指標的相關性方面，本研究結果顯示TBA 與24 h 血壓變異系數存在弱的正相關關系而TBA 與收縮壓、舒張壓、最高血壓、清晨血壓、血壓負荷值及血壓晝夜節律等指標均無明顯相關（＞0.05）。國內學者研究發現：血BA 與收縮壓和舒張壓均呈正相關[15]；高血壓患者血壓晝夜節律是否正常及舒張壓負荷值和血BA 水平相關[16]；高血壓患者血TBA 水平與清晨及最高血壓相關[17]。尚缺乏國外關于BA 與高血壓的有關臨床研究。本研究局限在于，研究對象中的高血壓患者已接受藥物治療，并得到一定控制，故對研究結果有一定干擾，未來需對初診未治高血壓患者進行進一步深入研究。

表3 高血壓相關因素的二元Logistic 回歸分析

表4 高膽汁酸組與低膽汁酸組腎臟、頸動脈、心臟結構損害指標比較

本研究結果還顯示,高血壓高BA組與低膽汁酸組比較,腎臟、心臟結構差異有統計學意義（P＜0.05）。研究表明BA 與心肌肥厚、心律失常、心力衰竭、冠心病、腎功能減退及血管內皮損傷相關[18-23]。本研究中高血壓組患者血壓雖大多得到合理控制，但多合并冠心病、糖尿病，盡管通過Logistic 回歸分析進行了一定程度校正，但未來仍需對初診高血壓且無其他合并癥患者血壓與TBA 的關系進行深入探討。

目前BA 與高血壓的關系及臨床意義尚不明確。BA分為疏水性和親水性膽汁酸，疏水性BA 對腎、心血管內皮細胞等有毒性作用，而以熊去氧BA（ursodeoxycholic acid，UDCA） 為代表的親水性膽汁酸有細胞保護作用[24]，TBA 與高血壓的復雜關系是否與BA 的類型相關仍需進一步探究。本研究創新之處在于進一步深入研究了TBA 與血壓的關系及分析了TBA 與高血壓靶器官損害的相關性；不足之處在于研究對象為非初診未治的單純高血壓患者，這對研究TBA 與血壓水平之間的關系存在一定干擾；未來需進一步擴大樣本量及開展多中心研究，對初診未治單純高血壓患者進行前瞻性隊列研究，做自身降壓治療前后的對照研究。