阿替普酶治療老年和高齡急性腦梗死的療效和安全性分析

白新蘋，王幼萌，尚志紅，汝寧

阜陽市人民醫院神經內科，安徽阜陽236000

腦梗死是由于腦動脈閉塞引起腦血供不足的腦血管疾病。急性腦梗死發病率、死亡率和致殘率均高，成為全球主要疾病負擔之一[1]。閉塞血管的再通是改善急性缺血性腦梗死患者預后的有效策略。重組組織型纖溶酶原激活物將纖溶酶原轉化為纖溶酶以分解纖維蛋白凝塊，恢復血流[2]。阿替普酶作為重組組織型纖溶酶原激活劑，是一種治療早期急性腦梗死的有效方法，指南推薦癥狀出現后4.5 h 內給予治療[3]。目前，高齡急性腦梗死患者超早期使用阿替普酶靜脈溶栓是否獲益尚未明確。因此本研究對比觀察阿替普酶在老年和高齡急性腦梗死患者中療效和安全性，為治療該病提供有效的方法，具有一定的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月—2019年7月于阜陽市人民醫院就診的老年急性腦梗死患者90 例，根據年齡分為老年組（年齡65～80 歲，n=50）和高齡組（年齡＞80 歲，n=40）。納入標準：符合急性缺血性腦梗死診斷[4]；患者及家屬對研究內容知情且簽訂知情同意書；發病時間＜4.5 h；臨床資料完整；符合急性缺血性腦梗死阿替普酶適應癥；納入研究前3 個月無使用激素類藥物史；均經過溶栓評估量表評估[5]，且符合溶栓條件。排除標準：存在其他神經系統疾病，如腦出血等；合并惡性腫瘤；精神疾病；顱內動脈或靜脈畸形；近3 個月頭顱手術史、頭顱外傷史；正在參與其他研究；對阿替普酶過敏；凝血功能異常；近期服用抗凝藥物史，國際標準化比值超過1.71，凝血酶原時間超過15 秒；近3 個月肝素使用史。

1.2 治療方法 根據急性缺血性腦梗死診治指南[6] 對患者進行一般治療，患者入院后，根據個體差異，均接受阿替普酶（注射用阿替普酶，德國勃林格殷格翰大藥廠，注冊證號S20110052，規格：50 mg 和20 mg）0.6 mg/kg 或0.9 mg/kg 靜脈溶栓。總量10%阿替普酶在1 min 內靜脈推注，余量1 h 內靜脈泵入。溶栓后均給予改善微循環、腦細胞保護、穩定斑塊及24 d 后抗血小板聚集，內科對癥支持處理。并于溶栓后次日早晨予以血常規、大生化和凝血指標等化驗室檢查。

1.3 觀察指標與方法 采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7] 評估患者療效。療效評估標準：治愈指患者治療結束后功能缺損評分恢復91%～100%，病殘程度為0級；顯著進步指患者治療結束后功能缺損評分恢復46%～90%，病殘程度為1～3 級；進步指患者治療結束后功能缺損評分恢復18%～45%；無變化或惡化指功能缺損評分恢復＜17%或功能缺損評分增加＞18%或死亡。有效定義為治愈+顯著進步+進步，有效率=（治愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。觀察2組患者有效平均時間。根據治療后14 d 有效情況，繪制生存曲線并比較2組累積療效。觀察治療期間患者不良反應（顱內出血、心律失常、呼吸道出血、胃腸道出血、牙齦出血、肝酶異常和血紅蛋白降低）發生情況。血紅蛋白降低指血紅蛋白值＜75 g/L。

1.4 統計學分析 使用SPSS 25.0 軟件包分析數據。計量資料使用均數±標準差（±s）表示，用t 檢驗行組間比較；計數資料使用例數和百分率表示，使用2 檢驗和Fisher 精確概率法比較。使用Kaplan-Meier 法并Log-rank 檢驗比較2組14 d 有效情況。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較2組患者年齡、合并高血壓和合并房顫比例差異均有統計學意義（P＜0.05），但2組性別、吸煙史、飲酒史、體質量指數、合并糖尿病、腦卒中史、血糖水平、合并缺血性心臟病、＜3 h 溶栓例數、溶栓治療時間和治療前NIHSS 評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 2組療效及有效時間比較 術后14 d，2組有效率均較高，但差異無統計學意義（P＞0.05；老年組平均有效時間為（6.8±1.9） d，高齡組平均有效時間為（8.4±2.6） d，高齡組平均有效時間長于老年組，差異有統計意義（P＜0.05）。Kaplan-Meier 法并Log-rank檢驗提示2組累積有效率差異無統計學意義（P＞0.05），高齡組累積有效率下降緩慢，老年組累積有效率下降較快。見表2。

表1 2組一般資料比較

2.3 2組不良反應比較2組顱內出血、心律失常、呼吸道出血、胃腸道出血、牙齦出血、肝酶異常、血紅蛋白降低發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），高齡組總不良反應發生率高于老年組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 2組死亡率比較老年組和高齡組14 d 內死亡率分別為4%（2/50）和7.5%（3/40），差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

阿替普酶是一種重組組織纖溶酶原激活物制劑，已被大量研究證明在癥狀出現后4.5 h 內給藥可改善缺血性腦梗死患者的神經功能[8]。然而服用阿替普酶期間，腦內出血的風險大大增加。此外，阿替普酶可能具有神經毒性作用。動物研究關于阿替普酶缺血性損傷模型的效果薈萃分析表明，應用阿替普酶后，腦梗死缺血體積增加，特別是在小鼠模型中，其潛在神經毒性機制包括激活絲氨酸蛋白酶活性、激活毒性N-甲基-d-天冬氨酸受體和產生一氧化氮等[9]。目前，阿替普酶安全性在免疫力較低的老年患者中的研究數據較少，阿替普酶在老年患者中的安全性還需要進一步明確。

盡管指南對年齡＞18 歲且出現急性缺血性腦梗死的患者推薦靜脈應用阿替普酶，但在臨床應用中，老年患者使用阿替普酶的風險和益處的證據仍然非常有限。本研究觀察了阿替普酶在老年急性腦梗死患者（65～80 歲組和＞80 歲組）中療效和安全性，結果顯示，術后14 d，2組患者有效率均較高，但2組有效率及累積有效率差異均無統計學意義（P＞0.05），提示阿替普酶對老年和高齡急性腦梗死患者溶栓效果均顯著，對于高齡急性腦梗死患者，阿替普酶仍然是有效的溶栓療法。但阿替普酶在老年高齡急性腦梗死患者的平均有效時間顯著高于高齡高齡急性腦梗死患者，生存曲線中高齡組累積有效率下降緩慢，老年組累積有效率下降較快，提示阿替普酶治療老年高齡急性腦梗死時起效更快，治療高齡高齡急性腦梗死時起效慢。既往研究多比較2組有效情況，但并未比較累積有效率，忽略起效時間對患者的影響[8]。本研究通過生存曲線比較組間累積有效率，以觀察阿替普酶的起效時間，證實高齡組累積有效率下降緩慢，起效慢。高齡組累積有效率下降緩慢可能與高齡老年患者療效維持較好有關，高齡老年患者存在充分代償動脈，對缺血耐受好。

在本研究中，2組顱內出血、心律失常、呼吸道出血、胃腸道出血、牙齦出血、肝酶異常、血紅蛋白降低發生率、總不良反應發生率和死亡率差異均無統計學意義（P＞0.05），提示阿替普酶治療老年急性腦梗死和高齡急性腦梗死，安全性均較好。張立紅等[10] 研究發現，阿替普酶在≥80 歲患者中死亡率及顱內出血發生率與＜80 歲患者的死亡率及顱內出血發生率差異不大，與本研究結果相符。Yayan 等[11] 研究認為，在阿替普酶治療后，老年急性缺血性腦梗死患者腦出血發生率增加的證據尚未見報道，阿替普酶對急性缺血性腦梗死患者的安全性和有效性不依賴于年齡或性別，阿替普酶可安全有效地用于治療急性缺血性中風的老年患者，包括80 歲以上的老年患者。此外，本研究發現高齡急性缺血性中風患者合并高血壓和房顫的比例均增高，與張立紅等[10] 研究結果一致，Cerasuolo 等[12] 研究也證實，心房顫動在缺血性腦梗死患者中可能是高齡和高NIHSS 評分的標志。

表2 2組療效比較

表3 2組不良反應比較[例（%）]

本研究以老年及高齡2 個年齡階段分組，目的是比較阿替普酶在2 個年齡段患者中的療效、藥物起效快慢和安全性。目前，阿替普酶在老年患者中有效性已經被大量研究證實，但對于高齡患者，指南并沒有明確指出高齡可使用阿替普酶，此外＞80 歲這部分高齡患者被大部分前瞻性研究排出，因此，超高齡患者使用阿替普酶的效果和安全性仍不明確，本研究證實阿替普酶治療老年和高齡急性腦梗死，療效均顯著，安全性均高，但相比老年急性腦梗死，阿替普酶治療高齡急性腦梗死，起效較慢，彌補了相關研究的不足，對使用阿替普酶治療高齡急性腦梗死具有重要的臨床意義，但本研究病例數有限，急性腦梗死類型未統一，因此仍需進一步完善研究，對本研究的結果進行驗證，為臨床上推廣阿替普酶治療高齡急性腦梗死提供依據。