米氮平聯合養血清腦顆粒治療老年腦卒中伴抑郁患者的臨床觀察

劉丹，李健，陳薇，程亮，劉樹利

河北省廊坊市人民醫院神經內科，河北廊坊065000

近年來隨著人口老年化進程的不斷加快，我國老年腦卒中患者逐漸增多，給患者健康造成嚴重危害，導致患者生活質量嚴重下降[1]。腦卒中發病后易伴有不同程度的負性情緒及認知障礙，抑郁是最為常見的并發癥，臨床表現以思維遲鈍和情緒低落等癥狀為主。若不及時采取有效的治療措施，會造成患者嚴重的精神痛苦，影響神經功能恢復，病情加重，形成惡性循環。因此，在腦卒中伴抑郁患者中選擇有效治療方案，對提高生活質量和改善預后具有重要意義。目前腦卒中伴抑郁的病因尚無定論，認為是多因素導致的結果。米氮平屬于抗抑郁劑，具有改善失眠的作用[2]。養血清腦顆粒作為中藥制劑，可起到補血和平肝的功效[3]。于是，本研究觀察米氮平聯合養血清腦顆粒治療老年腦卒中伴抑郁的臨床效果，為治療老年腦卒中伴抑郁提供方法，具有一定的實用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月—2019年7月在河北省廊坊市人民醫院神經內科接受治療的老年腦卒中伴抑郁患者78 例，根據數字表法隨機設為2組：觀察組（n=39）和對照組（n=39）。觀察組男性22 例，女性17 例，年齡為62～76 歲，平均年齡為（66.6±2.4）歲，病程為4～18 個月，平均病程為（11.26±1.12）個月。對照組男性21 例，女性18 例，年齡為61～74 歲，平均年齡為（68.8±2.4）歲，病程為5～17 個月，平均病程為（11.41±1.03）個月。2組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究獲得我院倫理委員會審查批準以及患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》對腦卒中診斷標準[4]；（2）符合《卒中后抑郁診斷及治療的進展》中對卒中后抑郁診斷標準[5]；（3）HAMD 評分在8 分以上；（4）病史資料齊全；（5）自愿參與研究并簽署協議書。符合上述所有選項者納入本研究。排除標準：（1）治療藥物過敏；（2）精神和神經病史；（3）腦器質性疾病史；（4）惡性腫瘤；（5）嚴重肝腎功能不全；（6）近期服用抗抑郁藥物；（7）不遵照醫囑。具有上述任1 項者不納入本研究。

1.3 治療方法2組患者均接受常規治療，包括降低血壓、調節血脂和神經功能康復等。同時對照組采取米氮平（國藥準字：J20150132；生產廠家：N.V.Organon；規格：30 mg×10 片）治療，初次劑量為15 mg，1 周后加至30 mg，1 次/d，晚餐后服用，連續治療8 周。觀察組在與對照組相同的基礎上聯合養血清腦顆粒（國藥準字：Z10960082；生產廠家：天士力醫藥集團股份有限公司；規格：4 g×15 袋）治療，4 g/次，3 次/d，連續治療8 周。

1.4 觀察指標與方法（1）抑郁程度：采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[6] 調查患者治療前后抑郁程度，時間點在治療前、治療2 周、治療4 周和治療8 周。HAMD 包括21 條項，8 分以上表示可能存在抑郁，分值越低表示抑郁程度越輕。（2）睡眠質量：采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）[7] 評價患者治療前后睡眠質量，時間點在治療前、治療2 周、治療4 周和治療8 周。PSQI 評價包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙等7 個維度，相加得到總分，分值越低表示睡眠質量越高。（3）神經功能：通過美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[8] 評價患者神經功能缺損程度，時間點在治療前、治療2 周、治療4 周和治療8 周。NIHSS 總分42 分，分值越低表示神經功能越好。（4）單胺類遞質水平：治療前后采集每例患者晨起外周靜脈血5 mL，經2 500 r/min 離心10 min，取上清液，放置于-40℃冰箱保存待測。采用熒光分光光度法[9]測定血清去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）水平。（5）炎性因子水平：采集每例患者晨起外周靜脈血5 mL，經2 500 r/min 離心10 min，取上清液，放置于-40℃冰箱保存待測。通過酶聯免疫吸附法[10] 測定白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-23（interleukin-23，IL-23）、腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor-，TNF- ）。選擇Elabscience 生產的酶聯免疫吸附測定試劑盒，采集患者血液，取血清。通過稀釋液稀釋酶復合物，加血清及陰性、陽性對照。待1 h 孵育后，洗板，加底物，0.5 h 避光反應后加入終止液完成反應部分，讀取數值。

1.5 統計學分析 應用SPSS18.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數和百分率表示，采用2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組抑郁程度比較 治療前2組HAMD評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療2 周、4 周和8 周2組HAMD 評分均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組HAMD 評分均明顯低于對照組（P＜0.05），提示觀察組患者抑郁程度輕于對照組患者。見表1。

2.2 2組睡眠質量比較 治療前2組PSQI 評分差異無統計學意義（＞0.05），治療2 周、4 周和8 周2組PSQI 評分均明顯低于同組治療前（＜0.05），且觀察組PSQI 評分均明顯低于對照組（P＜0.05），提示觀察組患者睡眠質量高于對照組患者。見表2。

2.3 2組神經功能缺損情況比較 治療前2組NIHSS評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療2 周、4 周和8周2組NIHSS 評分均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組NIHSS 評分均明顯低于對照組（P＜0.05），提示觀察組患者神經功能缺損情況優于對照組患者。見表3。

2.4 2組單胺類遞質水平比較 治療前2組NE、5-HT和5-HIAA 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療8 周2組NE 和5-HT 水平均明顯高于同組治療前，5-HIAA 水平均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療8 周NE 和5-HT 水平均明顯高于對照組，而5-HIAA 明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表4。

2.5 2組炎性細胞因子水平比較 治療前2組IL-6、IL-23 以及TNF- 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療8 周2組IL-6、IL-23 以及TNF- 水平均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組IL-6、IL-23 以及TNF- 水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表1 2組治療前后HAMD 評分比較（（±s，分）

表1 2組治療前后HAMD 評分比較（（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后同時間點比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療2 周 治療4 周 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）20.28±2.24 20.36±2.21 16.69±2.41△12.14±2.12△▲13.69±2.17△9.03±1.97△▲7.28±1.84△5.67±1.58△▲

表2 2組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）

表2 2組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后同時間點比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療2 周 治療4 周 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）19.69±3.36 19.48±3.45 16.98±3.15△13.94±2.86△▲12.64±2.71△8.37±1.76△▲8.64±1.41△5.69±1.24△▲

表3 2組治療前后NIHSS 評分比較（±s，分）

表3 2組治療前后NIHSS 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后同時間點比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療2 周 治療4 周 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）19.43±5.47 19.54±5.41 15.94±4.58△12.49±4.84△▲12.97±4.16△9.87±3.74△▲10.47±3.16△7.43±1.94△▲

表4 2組治療前后單胺類遞質水平比較（±s，ng/L）

表4 2組治療前后單胺類遞質水平比較（±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

5-HIAA治療前 治療后對照組（ =39）觀察組（ =39）組別NE治療前 治療后5-HT治療前 治療后1.47±0.84 1.49±0.96 2.98±0.61△4.69±0.62△▲105.42±16.02 105.49±16.05 119.53±16.26△146.29±14.31△▲0.59±0.04 0.58±0.02 0.29±0.04△0.12±0.03△▲

表5 2組治療前后炎性因子水平比較（±s，ng/L）

表5 2組治療前后炎性因子水平比較（±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療8 周比較，▲＜0.05

TNF-治療前 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）組別IL-6治療前 治療8 周IL-23治療前 治療8 周89.64±9.87 90.12±9.68 60.39±7.68△32.68±5.49△▲131.64±16.94 130.42±17.06 76.94±8.29△42.49±6.74△▲155.28±17.97 154.35±18.03 88.46±8.43△50.34±6.27△▲

3 討論

腦卒中主要指腦部血管破裂或血管阻塞所致的腦部供血障礙，已成為導致患者死亡的主要病因[11]。抑郁是腦卒中多發的并發癥，表現為悲觀、失落、疲乏、失眠等癥狀，西醫認為發病機制主要包括原發性內源性學說和反應性機制學說，抑郁的出現與NE、5-HT以及5-HIAA 等單胺類遞質和炎性細胞因子水平異常存在密切聯系。

現階段臨床針對腦卒中伴抑郁患者主要采用NE再攝取抑郁劑、5-HT 拮抗和攝取抑制劑、選擇性5-HT 等藥物治療，具有良好的療效。其中米氮平屬于新型抗抑郁劑，具有雙重作用。藥理機制主要是切斷腎上腺素能受體等突觸前受體，進而刺激NE 分泌，促進5-HT細胞不斷分泌5-HT，通過2 受體作用后起到抗抑郁的效果。5-HT 和NE 均能快速分泌，同時可以實現相互協同效應，因此抗抑郁效果見效快[12]。本次研究中2組患者均使用米氮平治療，從研究結果看出2組治療后HAMD 評分、PSQI 評分均低于治療前，說明米氮平能夠有效改善腦卒中伴抑郁患者睡眠質量，調節抑郁。雖然米氮平療效顯著，但長期治療過程中易出現食欲增大、體重上升和嗜睡等不良癥狀，因此有必要探究更為安全有效的治療藥物[13]。

我國傳統中醫對腦卒中有著深入研究，將其歸類于“中風”等范疇，將腦卒中伴抑郁歸類于“郁癥”等范疇[14]。認為郁癥主要是因病所致的郁病，肝是郁癥的主要發病部位，由于疾病受挫過度憂思，肝部受到損傷進而引發血虛、肝郁和肝腎不足[15]。養血清腦顆粒是常用的中藥制劑，主要由當歸、川穹、白芍、珍珠母、熟地黃、決明子、延胡索、夏枯草和鉤藤藥材制成。其中當歸和川穹為君藥，具有活氣、止痛、化瘀的作用。白芍和熟地黃為臣藥，起到養腎和補血的作用[16]。珍珠母起到補血和滋陰的作用；延胡索起到行氣活血的作用。眾藥合用，發揮平肝熄風和補血活血的功效。現代藥理學研究[16]發現，養血清腦顆粒能夠促進血液粘稠度下降，緩解血流障礙，調節血管滲透壓，從而改善腦供血異常引發的疾病癥狀。

從本次研究結果看出，觀察組采用米氮平與養血清腦顆粒聯合療法后，HAMD 評分和PSQI 評分均低于對照組。黃俊芳等[17]對79 例腦卒中伴抑郁患者進行對比研究，觀察組采取米氮平與養血清腦顆粒聯合治療，對照組單獨使用米氮平治療，結果發現，觀察組HAMD 評分和PSQI 評分明顯低于對照組，與本研究結果一致。說明采取米氮平與養血清腦顆粒聯合療法能夠有效改善患者睡眠質量和抑郁程度。神經功能缺損程度與腦卒中伴抑郁密切相關，本次研究中，觀察組治療后NIHSS 評分低于對對照組。李同明等[18]學者采取和本次研究相同的方法，結果顯示研究組治療后NIHSS 評分低于對照組，與本研究結果一致。提示采取米氮平與養血清腦顆粒聯合療法能夠改善神經功能，緩解抑郁狀態。原因可能是養血清腦顆粒抑制血小板聚集，加強動脈血氧分壓效果，為腦組織提供更多的氧，維持神經元完整性，提高神經元細胞存活率，從而促進神經功能恢復。IL-6、IL-23 以及TNF-參與了卒中后抑郁的發展，IL-6 會破壞血腦屏障，促進血栓形成。TNF- 加劇機體炎癥反應，IL-23 促進自身免疫性疾病的發展。同時在卒中伴抑郁的發展中單胺類遞質合成、降解發揮重要作用。本次研究中，觀察組治療后炎性因子水平水平和單胺類遞質指標均明顯改善，說明聯合療法能夠有效調節炎性因子水平和單胺類遞質指標，減輕臨床癥狀。本次研究證實了米氮平與養血清腦顆粒聯合療法對于腦卒中伴抑郁患者的療效，但仍存在一定不足，例如觀察周期較短，缺乏對患者長期康復情況的評估，并且樣本量較少，后續仍需加大樣本量，延長觀察時間，對本研究的結果進行驗證。

綜上所述，米氮平與養血清腦顆粒聯合治療腦卒中伴抑郁，患者炎性細胞因子水平和單胺類遞質水平均得到良好調節，神經功能、睡眠質量和抑郁情況明顯地得到改善，具有一定臨床應用價值。