以腦安滴丸為示范的偏頭痛中成藥臨床適應(yīng)癥狀群研究

周 波，李群先，呂陽婷，張凱歌，付高爽，樊歡歡，姚鈺寧，陳海敏，王貴澍，曹克剛

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京 100700）

偏頭痛是一種血管神經(jīng)性頭痛，頭痛程度呈中度至重度，并常伴有惡心、嘔吐等癥狀，嚴重影響日常生活、工作和學(xué)習(xí)[1]，西藥治療偏頭痛以快速止痛為特點，存在藥物濫用、加重病情的問題，而特異性的治療藥物價格昂貴，頭痛復(fù)發(fā)率高，不易于普及[2]。中藥治療偏頭痛積累了大量的臨床經(jīng)驗，且中成藥攜帶服用方便，易于接受[3-4]，但中成藥辨證難于掌握、說明書不規(guī)范使中成藥的過度使用現(xiàn)象非常普遍[5-7]。為提高中成藥應(yīng)用的準(zhǔn)確性，提出中成藥臨床適應(yīng)癥狀群的研究。

中成藥是由固定的藥物組方加工制成，為提高臨床使用中成藥的有效性，達到有是證用是方（藥）的效果，借鑒《傷寒論》及《金匱要略》中關(guān)于方證論述的方法，明確臨床選用中成藥的用藥指征或用方指征。《傷寒論》及《金匱要略》中方證的具體癥狀之間并不是孤立存在，而是有著密切的相關(guān)性，擁有共同的病機和致病因素，這與現(xiàn)代“癥狀群”的研究相符合。中成藥臨床適應(yīng)癥狀群指在某種疾病的某個階段出現(xiàn)的2 個或2 個以上的一組癥狀、體征、實驗診斷、輔助檢查組合，這些癥狀、體征、實驗診斷、臨床表現(xiàn)相關(guān)且同時發(fā)生，以指導(dǎo)中成藥臨床的合理運用。

腦安滴丸為由川芎、當(dāng)歸、紅花、人參和冰片等組成，具有活血化瘀、益氣通絡(luò)的作用可用于腦血栓引起的半身不遂、偏身麻木、語言不利、口舌歪斜及偏頭痛引起的健忘、頭暈、惡心、畏光、神疲乏力等屬于氣虛血瘀證者。

本研究以腦安滴丸為例，研究其治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群，初步探討中成藥臨床適應(yīng)癥狀群的研究方法。

1 研究方法

1.1 方案設(shè)計 采用多中心、前瞻性臨床研究。樣本數(shù)及分組：根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出394 例合格病例作為受試對象，本研究為分為治療前及治療后兩組進行自身前后比較。盲法要求：采用盲法評價的設(shè)計方法。對結(jié)局評價者施盲，試驗實施和結(jié)局評價由課題組不同人員完成。

1.2 病例選擇 納入自2015 年12月—2017 年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、北京市延慶縣醫(yī)院、北京市房山區(qū)中醫(yī)院等國內(nèi)10 家醫(yī)院門診及通過招募的偏頭痛患者394 例。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2013 年發(fā)布的《國際頭痛疾病分類》第3 版（附件1）中的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（有先兆的偏頭痛和無先兆的偏頭痛）

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合西醫(yī)偏頭痛（有典型先兆的偏頭痛或無先兆的偏頭痛）診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了便于臨床操作，有先兆的偏頭痛僅納入有典型先兆的偏頭痛這一種類型，對于其他類型，如有典型先兆的非偏頭痛性頭痛、不伴隨頭痛的典型先兆、家族性偏癱性偏頭痛、散發(fā)性偏癱偏頭痛、基底型偏頭痛等不予納入。2）首次偏頭痛發(fā)作的年齡≤50 歲；3）年齡18～65 歲。注：顱內(nèi)器質(zhì)性疾病不能除外者需行頭顱CT 檢查以除外顱內(nèi)器質(zhì)性疾病所致的頭痛。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）每月因頭痛發(fā)作服用止痛藥大于10 次者；2）服用過腦安滴丸或腦安膠囊且無效者；3）入組前3 個月內(nèi)使用過抗精神病藥或抗抑郁藥者；4）酒精或其他藥物濫用者；5）合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；6）精神病患者；7）雖有頭痛，但作為其他病的癥狀表現(xiàn)，如高血壓、腦外傷綜合征及顱內(nèi)器質(zhì)性病變等；8）對本藥物過敏者；9）妊娠或哺乳期婦女；10）其他特殊類型的偏頭痛。

1.6 病例剔除/脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者予以剔除；2）未按試驗方案規(guī)定用藥的病例，納入但未服用藥物者予以剔除；3）盲法試驗中被破盲的病例予以剔除；4）失訪的患者視為脫落。

2 治療過程

2.1 給藥方法 入組時回顧患者近4 周來頭痛的發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)。簽署知情同意書，進行相關(guān)理化檢查，然后發(fā)放腦安滴丸口服，20 粒/次，2 次/d，治療4 周；入組當(dāng)天一次性發(fā)放4 周藥量，治療4 周隨訪1 次。

2.2 合并用藥 1）入組期間如果頭痛發(fā)作不能耐受，可以使用有效的止痛藥（應(yīng)無預(yù)防頭痛發(fā)作的作用），并詳細記錄服用止痛藥的時間、種類、劑量、何時起效、本次頭痛的程度和持續(xù)時間。研究期間不得隨意更改使用的止痛藥。2）合并其他疾病如感染、高血壓、糖尿病等所必須服用的藥物可以繼續(xù)服用，但必須記錄藥物名稱、用量、使用次數(shù)和時間等，以便總結(jié)時加以分析和報告。

3 觀察指標(biāo)

3.1 主要結(jié)局評價指標(biāo) 治療4 周主要結(jié)局評價指標(biāo)：頭痛發(fā)作次數(shù)減少率[頭痛發(fā)作次數(shù)（入組前4 周）－頭痛發(fā)作次數(shù)（服藥治療4 周內(nèi)）]/頭痛發(fā)作次數(shù)（入組前4 周）。注：頭痛由于睡眠、治療臨時減輕或有效緩解而在48 h 以內(nèi)再次發(fā)作者，視為1 次發(fā)作。

3.2 觀察指標(biāo)

3.2.1 分組 根據(jù)主要結(jié)局評價指標(biāo)將患者分為服用腦安滴丸治療有效組（≥50%）和無效組（＜50%）。

3.2.2 基本信息 根據(jù)分組情況，觀察兩組患者入組前的以下信息：1）人口學(xué)資料（性別、年齡、婚姻、生活作息、職業(yè)、學(xué)歷）。2）既往病史。3）頭痛發(fā)作次數(shù)。4）頭痛發(fā)作天數(shù)。注：指在研究期間，出現(xiàn)頭痛發(fā)作的累積天數(shù)（1 d 內(nèi)有過頭痛發(fā)作即為1 d）。5）頭痛發(fā)作程度；注：頭痛強度分級采用直觀模擬標(biāo)尺法（VAS）。6）使用止痛藥的次數(shù)與數(shù)量。

3.2.3 四診信息 根據(jù)頭風(fēng)病證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和偏頭痛臨床證候觀察編制[8]。

3.3 觀察與評價時點 入組當(dāng)天、治療4 周隨訪時各評價1 次（其中血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖和肝腎功能僅在入組和入組4 周后檢查1 次，頭顱CT 僅在入組時需除外顱內(nèi)器質(zhì)性疾病時檢查）。入組當(dāng)天、發(fā)放藥物1 次，發(fā)放藥物為4 周服用量。

4 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析將采用SPSS 21.0 統(tǒng)計分析軟件，觀測指標(biāo)如年齡、體質(zhì)量、心率、收縮壓、舒張壓、病程、頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)、VAS 評分、止痛劑使用次數(shù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示；如性別、婚姻、性格、生活方式、學(xué)歷、職業(yè)、病史、四診信息采用計數(shù)（百分比）表示。兩組計數(shù)資料（百分比）用χ2檢驗方法進行比較，符合正態(tài)分布的兩組計量資料采用獨立樣本t 檢驗比較，不符合正態(tài)分布的兩組計量資料采用非參數(shù)檢驗比較。先通過上述單變量分析（t 檢驗、卡方檢驗等）考察所有觀測指標(biāo)與主要結(jié)局評價指標(biāo)之間的關(guān)系，篩掉一些無意義的觀測指標(biāo)，再進行多因素分析。主要結(jié)局評價指標(biāo)與觀測指標(biāo)之間的相關(guān)性采用二元Logistic 回歸方法進行分析，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

5 質(zhì)量控制

培訓(xùn)患者記錄頭痛日記，保證患者頭痛發(fā)作能及時、規(guī)范記錄。臨床研究開始前進行技術(shù)培訓(xùn)。定期召開協(xié)調(diào)會，對臨床研究中存在的問題及時解決。進行中央隨機管理，保證患者的組間均衡性，以減少選擇性偏倚。

藥物臨床安全性評價方法如下。1 級：安全，無任何不良反應(yīng)；2 級：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需作任何處理，可繼續(xù)用藥；3 級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，進行處理后可繼續(xù)給藥；4 級：因嚴重不良反應(yīng)終止試驗。

6 研究結(jié)果

6.1 一般情況 本研究共納入10 個中心，394 例病例，見下表1。對性別、婚姻、性格、生活方式、學(xué)歷、職業(yè)等進行采用卡方檢驗，對年齡、身高、體質(zhì)量及血壓、呼吸、脈搏、心率進行獨立變量t 檢驗。分析病例394 例，平均年齡為42.6 歲，平均血壓121/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），平均體質(zhì)量61.37 kg，心率平均71.19 次/min，止痛劑平均每月使用1.24 次。男女比例約為1∶3，與偏頭痛流行病學(xué)的患病人群相似；性格特點中，外向型和內(nèi)向型的比例為1.5∶1；生活方式規(guī)律的患者相當(dāng)于不規(guī)律的2.5 倍。婚姻狀況離異的僅2 例，已婚與未婚的比例約為1∶2.5；其中學(xué)歷占比最小的是文盲，占比最高的是大學(xué)；其中職業(yè)情況，學(xué)生占比最高，會計最少。既往史病情重患者具有偏頭痛病史的占64.5%,有家族性偏頭痛病史的患者22.1%，有腦血管病史的占4.8%，有家族性腦血管病史的占9.1%，有高血壓病史的占6.6%，有家族性高血壓病史的占13.5%，有消化性潰瘍病史的占2.0%，有家族神經(jīng)癥病史的占1.0%。

表1 入組情況例

6.2 腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應(yīng)癥狀篩選 服用腦安滴丸4 周后，按患者頭痛發(fā)作次數(shù)減少率≥50%為治療有效組，＜50%為治療無效組。將394 例病例分為服用腦安滴丸治療4 周后有效組和無效組，有效組256 例，無效組138 例。

6.2.1 治療4 周兩組入組前人口學(xué)資料 兩組患者年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量、心率采用非參數(shù)秩和檢驗，結(jié)果見表2。兩組各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量對腦安滴丸治療偏頭痛的療效無影響。兩組患者性別、性格、生活作息、婚姻狀況、學(xué)歷、職業(yè)采用卡方檢驗，結(jié)果見下表3、表4，性別、生活作息、婚姻狀況、職業(yè)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。性格及學(xué)歷兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明性別、生活作息、婚姻狀況、職業(yè)對腦安滴丸治療偏頭痛的療效無影響，性格及學(xué)歷對腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，性格及學(xué)歷可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。

表2 兩組入組前人口學(xué)資料比較（）

表2 兩組入組前人口學(xué)資料比較（）

組別 年齡（歲）舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）體質(zhì)量（kg）心率（次/min）有效組 43.13±13.35 76.72±6.87 120.37±10.10 61.68±10.26 71.48±8.15無效組 41.84±12.47 76.56±8.24 121.13±11.73 60.91±9.68 70.73±7.08

表3 兩組入組前人口學(xué)資料比較 例（%）

6.2.2 治療4 周兩組入組前既往病史情況 兩組患者偏頭痛、家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經(jīng)癥等采用χ2檢驗，兩組患者家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經(jīng)癥史差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），偏頭痛差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經(jīng)癥史對腦安滴丸治療偏頭痛的療效無影響；偏頭痛病史對腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，偏頭痛病史可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。見表5。

6.2.3 治療4 周兩組入組前頭痛情況 兩組患者偏頭痛病程、發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)、VAS 評分、止痛劑使用次數(shù)采用非參數(shù)秩和檢驗，結(jié)果見下表6，兩組患者病程（月）、VAS 評分、止痛劑使用次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明兩組患者病程（月）、VAS 評分、止痛劑使用次數(shù)對腦安滴丸治療偏頭痛的效果無影響；發(fā)作次數(shù)及發(fā)作天數(shù)多者更適合服用腦安滴丸治療偏頭痛，頭痛發(fā)作次數(shù)及天數(shù)多者可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。

表4 兩組入組前人口學(xué)資料比較 例（%）

表5 兩組入組前一般情況比較（既往史） 例（%）

表6 兩組入組前偏頭痛情況比較（）

表6 兩組入組前偏頭痛情況比較（）

注：與無效組相比*P＜0.05。

組別 病程（月）發(fā)作次數(shù)（次）發(fā)作天數(shù)（d）VAS 評分（分）止痛劑使用次數(shù)（次）有效組74.34±95.61 6.20±5.99 6.14±5.09 5.42±1.48 1.27±2.62無效組72.53±82.00 4.84±3.89 5.23±5.03 5.52±1.61 1.22±2.63

6.2.4 治療4 周兩組入組前四診信息分析 在所有的四診信息包括頭痛發(fā)作特點、發(fā)作部位、加重及緩解因素、發(fā)作性質(zhì)、全身軀體癥狀、舌脈等179個信息中，統(tǒng)計每個信息在394 個患者中出現(xiàn)的頻次及頻率，將出現(xiàn)頻率在5%～95%之間的信息按降序排列見下表7。

將以上頻率在5%～95%之間的四診信息在兩組間進行卡方檢驗，以下幾個癥狀P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表8，說明以下癥狀對于腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，以下癥狀可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。

6.2.5 腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應(yīng)癥狀篩選 通過以上分析，對于腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響的觀測指標(biāo)是：學(xué)歷、性格特點、偏頭痛病史、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作天數(shù)、緩慢起病、陰雨天加重、勞累加重、遇寒緩解、光線暗的環(huán)境緩解、中午發(fā)作、偏側(cè)疼痛、面色萎黃、少腹脹滿竄痛、咽部不適、頭暈?zāi)垦！⑿幕拧⒖氏矡犸嫛⒓{差。將以上變量采用二元Logistic 回歸進行分析，結(jié)果見下表9，說明性格特點、勞累后加重、中午頭痛發(fā)作、少腹脹滿竄痛、納差與腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。納差的患者相對于沒有以上特征的患者服用腦安滴丸治療4 周有效性（頭痛發(fā)作次數(shù)減少率≥50%）相對更大，內(nèi)向型性格、勞累后加重、中午頭痛發(fā)作、少腹脹滿竄痛的患者相對于沒有以上特征的患者服用腦安滴丸治療4 周有效性（頭痛發(fā)作次數(shù)減少率＜50%）相對更小。

表7 腦安滴丸治療偏頭痛癥狀頻率統(tǒng)計表

表9 治療4 周兩組入組前后癥狀的二元Logistic 回歸分析

7 討論

偏頭痛是原發(fā)性頭痛中常見的一種。有研究對309 例門診偏頭痛患者進行回顧性分析，對偏頭痛患者的性別、年齡、家族史等一般狀況，偏頭發(fā)作的誘發(fā)因素、緩解因素、持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)、伴隨癥狀等進行分析，認識到對于偏頭痛的正確治療除了正確診斷外，還應(yīng)該關(guān)注患者的誘發(fā)因素、頭痛特點、危險因素等臨床詳細信息[9]。有研究發(fā)現(xiàn)服用止痛藥快速終止偏頭痛發(fā)作，偏頭痛發(fā)作頻率高又可導(dǎo)致藥物依賴性頭痛的發(fā)生，為加強偏頭痛的預(yù)防治療，減少偏頭痛的臨床危害，需提高中成藥臨床治療偏頭痛的準(zhǔn)確性，擴大中醫(yī)藥治療偏頭痛的療效[10]。本研究通過觀察偏頭痛患者入組前一般資料、頭痛特點及四診信息，明確中成藥腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群，指導(dǎo)醫(yī)生及患者正確選擇中成藥的應(yīng)用。經(jīng)研究結(jié)果顯示偏頭痛患者可能具備以下特征服用腦安滴丸治療有效性性對更高：偏頭痛伴納差；具備以下特征有效性相對較低：內(nèi)向型性格、勞累后加重、中午頭痛發(fā)作、少腹脹滿竄痛。

本研究采用中醫(yī)四診方法采集患者信息，保證患者臨床信息的完整全面。中醫(yī)四診（望聞問切）不僅是中醫(yī)辨證論治的主要依據(jù)，也是中醫(yī)臨床研究的基礎(chǔ)[11]。以中醫(yī)整體觀念為指導(dǎo)對疾病治療的預(yù)后進行指導(dǎo)，具有重要意義，利用綜合信息指導(dǎo)臨床實踐。

本研究應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法研究腦安滴丸臨床適應(yīng)癥狀群，可能遺漏影響療效的關(guān)鍵信息，且臨床適應(yīng)癥狀群反應(yīng)的是腦安滴丸治療偏頭痛的適應(yīng)“證”，只有抓住“證”，才能擴大腦安滴丸臨床應(yīng)用的范圍，以不變應(yīng)萬變，否則只能限制藥物的應(yīng)用，但優(yōu)點是減少藥物過度使用。對于中成藥癥狀群的研究尚不成熟，探索癥狀群的統(tǒng)計方法尚需進一步探討。

以中醫(yī)經(jīng)典書籍《傷寒雜病論》創(chuàng)立的中醫(yī)理論體系為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代癥狀群的研究，提出中成藥臨床適應(yīng)癥狀群的研究，即明確中成藥在臨床治療疾病中的具體用藥指征，通過一系列相關(guān)的癥狀組成的癥狀群反應(yīng)出來，使中成藥的適用范圍清晰、明確，不僅可提高中成藥使用的有效性，還可防止中成藥的藥物濫用現(xiàn)象，為其他中成藥的研究提供范例。