新型冠狀病毒肺炎的心臟損傷臨床表現及發病機制

高 嘉，沈秋生，沈影超，徐一辛

（常熟市中醫院，江蘇蘇州215500）

0 引言

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要受累器官是肺臟，主要靶點為肺泡2型細胞。新型冠狀病毒性肺炎（COVID-19）的主要臨床表現是發熱、乏力、干咳，少數患者會有鼻塞、流涕、咽痛、肌肉酸痛、腹瀉等癥狀。部分患者會出現急性呼吸窘迫綜合征、膿毒血性休克、多臟器功能衰竭。但是，COVID-19 同時也會造成肺外臟器損害，包括胃腸道、心臟、腎臟、肝臟等，可以導致嚴重的心血管并發癥［1］。這些肺外臟器的損害成為影響死亡的因素之一，因此，有關COVID-19心臟損傷的臨床表現和發病機制需要引起足夠的重視和進一步研究。

1 COVID-19肺外臟器損害流行病學特征

隨著COVID-19 的廣泛傳播，SARS-CoV-2 的更多流行病學特征已被發現，但COVID-19的肺外流行病學特征研究很少。

盡管COVID-19 屬于呼吸系統疾病，但SARSCoV-2感染不僅限于呼吸系統，其他器官也可能受到影響：可造成急性腎損傷、肝損傷、胃腸道癥狀、神經系統并發癥等。肺外臟器損傷的靶器官包括：腎臟、肝臟、胃腸道、心臟、睪丸，其中胃腸道并發癥較為常見，而心臟損傷被認為與死亡有很大的關系。有心臟損傷的患者比沒有心臟損傷的患者病死率高10倍左右［2］。在美國，對某些州COVID-19死亡的分析表明，非洲裔美國人的死亡人數比白人美國人多，但是學者支持社會經濟和環境而不是生物學的解釋［3］。老年人、男性可產生多種并發癥，包括心血管疾病、高血壓、糖尿病、肥胖癥和慢性阻塞性肺疾病（COPD），與COVID-19的不良的預后有一定的關系。

心臟損傷已被認為該疾病的突出特征之一，在20%～30%的住院患者中發生，40%死亡患者出現心臟損傷［4］。

在一個200 名確診SARS-CoV-2 感染的患者統計得出，85.5%的COVID-19 患者患有至少一種肺外器官損傷［5］。肺外損失早期不直接表現為臨床癥狀，也可以表現為血生化指標的異常。Wong 等［6］指出，在病程中，有14.8%～53.1%COVID-19患者的丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和膽紅素水平異常，7.2%的患者肌鈣蛋白水平升高。腎功能指標改變的為10%～14%［7］。在既往有基礎疾病的人群由于免疫力低，發生肺外損傷的概率更大。重癥患者的病死率為49.0%。其中患有并發癥的患者的心血管疾病為10.5%，糖尿病為7.3%，慢性呼吸道疾病為6.3%，高血壓為6.0%，癌癥為5.6%，可以得出COVID-19 合并非呼吸系統疾病的患者死亡率更高［8］。

由于病毒受體血管緊張素轉化酶2（ACE2）在胃腸道的上皮細胞中廣泛表達，尤其是在小腸和大腸中。所以患者發生消化道癥狀的風險為2%～35.6%，在重癥患者中發生腹痛的頻率更高，并且有10%的患者在發燒和呼吸道癥狀出現前1～2天出現腹瀉和惡心［9-10］。

2 COVID-19心臟損傷機制

COVID-19 引起心肌損傷的機制未完全明確，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）改變，低氧血癥、體液及細胞免疫機制、炎癥因子、高凝狀態、微循環障礙、藥物等，由于SARS，MERS，與COVID-19之間是同源序列冠狀病毒，在序列結構和感染者臨床癥狀等方面都具有明顯的相似性，其主要作用機制是可預測的，但與此同時仍然存在一定程度差異。

2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統改變

血管緊張素轉化酶2（ACE2）是SARS-CoV-2 的細胞表面受體。而ACE2 是RAAS 的關鍵酶促成分，在許多組織中都有表達。ACE2降解具有促進心血管疾病多種作用的肽，血管緊張素Ⅱ（ANG II），并產生血管緊張素-（1-7），拮抗ANGII 的作用，可以抗炎和抗纖維化。SARS-CoV-2對ACE2的作用后可能會導致細胞表面ACE2的丟失，并使Ang-（1-7）減少，可能導致肺功能的慢性喪失和組織纖維化增加［11］。SARS-CoV-2 感染與病毒與ACE2 的膜結合有關，該病毒利用ACE2 作為受體進入宿主細胞［12］。在血管周壁細胞中存在周細胞，超過總細胞核的10%，ACE2在周細胞中高度表達，可能導致心肌微循環障礙［13］。當ACE2過度表達時，由于酶被病毒降解也不能防止肺損傷，基礎心衰患者ACE2 表達增高，感染后可能導致心臟病發作及病情加重。

2.2 免疫應答和炎癥反應

導致CVD的機制越來越多地被認為與調節免疫有關，Pussinen 等［14］對6 051 名牙周病患者進行了10年的隨訪，發現全身免疫應答以及高濃度的炎癥標志物會增加心血管疾病的風險。免疫狀態失調與發生心血管疾病的風險升高相對應［15］。嚴重COVID-19患者的由于過度的免疫反應又會引起患者體內炎癥因子過度表達而出現細胞因子風暴，導致更嚴重的并發癥發生。細胞因子對心肌細胞具有負性，延遲性作用，細胞因子可能不會引起心力衰竭，但是由多種心臟應激源誘導的細胞因子過度表達在心力衰竭進展中起重要作用［16］。動脈壁的內皮細胞與白細胞之間黏附的相互作用的罪魁禍首是血管細胞黏附分子1（VCAM-1），VCAM-1結合單核細胞和T淋巴細胞，成為早期動脈粥樣硬化斑塊中發現的白細胞類型，炎癥因子從動脈粥樣硬化的發生、發展到終點，血栓性并發癥都參與其中［17］。炎癥會引起內皮細胞功能障礙，增加血液的促凝活性，從而可能加速了COVID-19感染患者的心臟損傷［2］。

2.3 呼吸功能減退和低氧血癥

病毒對肺泡的損傷導致呼吸功能減退，嚴重者可能導致低氧血癥［18］。低氧血癥主要是由于病毒通過與肺組織細胞ACE2受體結合產生炎癥反應，損傷肺部毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，導致血管通透性增加，引起肺水腫，影響氧的彌散功能。低氧血癥通過交感神經刺激以及具有內皮功能障礙的全身和血管炎癥來促進氧化應激，從而導致各種各樣的多器官慢性發病率和死亡率，影響心血管疾病以及代謝功能等［19］。COVID-19 患者心肌需求-供血比率改變，心血管的代謝改變導致需氧量的增加，從而造成快速而嚴重的損害。

2.4 藥物不良反應

最常見的為大劑量皮質類固醇和抗病毒藥物等。在治療COVID-19的過程中，不可避免的使用抗病毒藥物及皮質類固醇。在免疫系統受損的患者中皮質類固醇的應用，可能會延遲病毒的清除并增加繼發感染的風險，并增加電解質紊亂的風險，出現突發心臟疾病。皮質類固醇藥物的大量使用在回顧性研究中得出會影響血清代謝［20］。其中抗病毒藥物如磷酸氯喹所致藥物不良反應以心臟毒性多見，認識到在COVID-19 接受治療的患者可能出現QT 延長［21］，導致尖端扭轉型室速的發生。洛匹那韋/利托那韋所致ADR 以消化道癥狀及血脂異常多見，導致心血管功能異常。

2.5 電解質失衡

嚴重的疾病往往都會有電解質失衡的表現，其中低鉀血癥是影響心臟功能的重要因素，可使心肌應激性減低，出現各種心律失常和傳導阻滯。由于SARSCoV-2 與RAAS 作用，ACE2 降解引起的持續腎K+丟失，故在COVID-19患者中普遍存在低鉀血癥［22］。在低鉀血癥情況下細胞實驗中均發生纖顫，這說明低鉀血癥患者可能有較高的心血管風險。因此，監測和治療低鉀癥在治療中很重要［22］。

3 COVID-19心臟損傷的臨床表現

根據現有的大量病例，可以得知COVID-19會帶來潛在的嚴重心血管后果的風險：臨床主要表現包括肌鈣蛋白等心肌損傷標記物增高、心律失常、心力衰竭，嚴重的患者可能發生休克甚至死亡等。故了解COVID-19 對心臟損傷的臨床表現對疾病的治療和預后有著重要意義。

3.1 心臟損傷標志物異常

在COVID-19合并急性心肌損傷的患者中，心臟損傷標志物的監測對于COVID-19 患者觀察心臟損傷有著極大的作用。在一項187例患者研究中，66例（35.3%）有心血管疾病患者中，52 例（27.8%）有心肌損傷［血清肌鈣蛋白（TnT）水平升高］，在死亡患者中肌鈣蛋白I（cTnI）升高明顯［23］。N 末端腦鈉肽（NTproBNP）值（＞88.64 pg/mL）的患者與低NT-proBNP 值（≤88.64 pg/mL）的患者在隨訪期間的死亡風險顯著增加［24］?；颊呒∷峒っ竿っ福–K-MB），肌紅蛋白（MYO），cTnI 和NT-proBNP 的升高與COVID-19 的嚴重程度有很大的聯系［25］。

3.2 心律失常和心臟驟停

合并心律失常的患者起初可出現心悸、胸悶、頭暈、低血壓、出汗，嚴重者可出現暈厥、阿-斯綜合征。在Yu 等［26］對121 名SARS-CoV 患者中證實竇性心動過速的發生率為72%，是最常見的心臟損傷表現。MERS-CoV引起的心律失常為15.7%［27］。在已發表的COVID-19 患者臨床隊列中，觀察16.7%的患者出現心律不齊。由于需氧量增加和冠狀病毒導致的潛在急性冠狀動脈綜合征導致潛在缺血性心肌病的患者缺血惡化，也可能導致心律失常事件增加［28］。COVID-19導致的心臟驟停是由于SARS-CoV-2 感染心血管組織器官,引起局限性或彌漫性的急性或慢性病變而導致。SARS-CoV患者出現心臟衰竭、心律失常和猝死，主要是心肌損傷導致的收縮和舒張功能障礙［29-30］。COVID-19 導致的左心室功能進一步惡化［31］，可能直接導致心肌抑制，最終導致心臟驟停［32］。

3.3 心源性休克

心源性休克是COVID-19 患者最嚴重的心臟并發癥。心源性休克是由于心臟功能出現極度衰退，造成心輸出量明顯降低，從而引發一系列嚴重的急性周圍循環衰竭的休克綜合征，具有病死率高且嚴重影響患者預后的特點，主要表現為異常血流動力學表現、低灌注、持續性低血壓，給予升壓擴容后無效。Tavazzi 等［33］描述了心源性休克的患者中的病毒顆粒的心肌定位暗示病毒性感染期，或者感染肺泡巨噬細胞在肺外組織中的遷移，間質細胞病變巨噬細胞及其周圍環境中觀察到病毒顆粒，并且與心肌細胞緊密相鄰。患者心肌內膜活檢顯示低度心肌炎癥和冠狀病毒顆粒，這說明心臟可以直接感染SARS-CoV-2，可以推測COVID-19 患者造成心源性休克與感染SARSCoV-2有一定關聯。

3.4 慢性心臟損傷

呼吸道病毒初始疾病嚴重程度和及時管理對短期生存的影響有關，但長期預后可能取決于肺外表現。由于COVID-19疫情發生到現在時間并不長，對于慢性心臟損傷的表現還需要進一步的研究，但可以推測的是在疾病的治療或者疾病本身因素的影響下，均可能造成一定的慢性損傷，我們應注重觀察患者心率的變化，有無心動過速，注意患者心功能的變化等，還應在患者復診時定期檢測心臟損傷指標及血清代謝指標。

Lau 等［34］研究表示從康復的患者中出現了靜止或輕度運動時出現心動過速，表明即使在疾病康復階段，仍然會有一系列相應的心臟慢性損傷。肺炎相關性疾病與心血管疾病的風險增加有關，可造成一定的長期影響［35］。肺炎時產生的內皮素-1可收縮血管，該類血管活性的反應導致心臟后負荷增加使得患者的心肌功能的慢性損害［36-37］。在一項社區獲得性肺炎和心力衰竭患者隨訪10年的研究中表明發生肺炎后，存在心力衰竭的長期風險，感染可導致心肌功能降低（例如敗血性休克），耗氧量增加，心動過速和循環系統問題等，10 年內發生心力衰竭的風險約為12%［38］。

在治療2003 年SARS-CoV 時，曾高劑量使用皮質類固醇激素，導致患者的血清代謝改變。SARS 康復患者的磷脂酰肌醇和溶血磷脂酰肌醇水平的全面升高，出現長期心血管系統性損害，如高脂血癥、心血管異常等［20］。

4 COVID-19心臟損傷的病理生理類型

COVID-19 心臟損傷的病理類型可表現為心肌炎、心電傳導系統異常和血流動力學異常等。

4.1 心肌炎

病理檢查時發現有的COVID-19 患者心肌間質少量單核細胞炎性浸潤改變［39］。心肌炎可能由不同的非缺血性刺激觸發而產生，它具有廣泛的臨床表現，范圍從輕度癥狀，例如全身乏力和胸痛，到危及生命的心律不齊和/或嚴重心力衰竭（HF），暴發性心肌炎（FM）是其中的關鍵形式［40］。COVID-19引起的FM機制主要是由于病毒的直接作用和免疫介導的心肌損傷。既往研究發現，冠狀病毒可誘發暴發性重癥心肌炎［41-42］。在病毒性心肌炎大鼠中發現微小冠狀動脈分支存在痙攣現象,這可導致心肌細胞壞死、纖維化、鈣化和心臟擴張。普通急性心肌炎與FM 相比，通常沒有前期感染史，發病沒有重癥FM 急驟，損傷程度小，病情表現為長期遷延，發展為慢性、持續性心肌炎或心肌病的改變，主要可以通過流行病史、病原學檢查、免疫組織化學檢測與SARS-CoV-2 所致的FM進行鑒別。

4.2 心電傳導系統異常

部分患者表現為心電傳導系統異常。比如使用羥氯喹會引起QT 間隔延長，羥氯喹對超極化激活的電流離子通道抑制作用，導致去極化速率的延遲，從而導致心率降低，造成房室傳導阻滯，增加了心律失常的風險。ST段抬高或壓低為較常見的心電圖變化表明患者有潛在的急性心肌梗死的風險，起始癥狀出現胸悶胸痛等。心電圖的變化可能反映出不同的心臟損傷，COVID-19 患者心電圖變化多樣，提示需要重視和預防患者出現心律失常。

4.3 血流動力學異常

在炎癥的應激反應階段，表現為左心室的心輸出量和射血分數增加的高動力心臟功能狀態；在炎癥缺氧引起肺血管阻力增加時，表現為右心室的收縮和/或舒張功能降低，肺血流頻率和節律的改變；當循環衰竭導致心肌抑制時表現為整個心臟的功能降低［43］。

5 COVID-19心臟損傷的治療

由于COVID-19尚無確切有效的藥物，故對于心肌損傷暫時并沒有很好的處理辦法，目前建議以對癥治療和支持治療為主，及時監測各類指標預防心肌損傷，并積極地應對心臟損傷。

5.1 對癥治療

對癥治療包括基本疾病的治療，內臟器官的有效保護和支持治療，并發癥的積極預防和治療以及必要時的呼吸支持。同時也應該注意保持水電解質的平衡和內環境的穩定［44］。對于出現非特異性心律失常或心功能障礙的患者給予對癥藥物治療時，應加強血流動力學監測。超聲心動圖檢查可提供有關心室功能和容積反應性動態參數。而肺動脈導管（PAC）可在ICU病房中對患者進行血流動力學監測，通過對血管內容積和心臟功能進行連續評估，可以估算全身血管阻力和肺血管阻力，測量右心房或心室壓力，肺動脈壓力和連續混合靜脈血氧飽和度以及心輸出量，了解心臟的狀況［45］。另外，營養心肌治療對于預后也是有益的。在中國，已有50例中重度COVID-19患者接受了高劑量靜脈注射維生素C的治療。 每天2～10 g的劑量變化，靜脈輸注時間為8～10 小時?；颊哐鹾现笖堤岣?，最終所有患者康復出院［46］。

5.2 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療在COVID-19 患者治療中也有一定的爭議性。在COVID-19 高血壓患者中，ACEI/ARB治療可能減輕炎癥反應，避免周圍T細胞耗竭，從而對免疫系統產生有益作用，使用一定療程后病毒載量有所下降［47］。ACEI/ARBs可以增加心臟中ACE2的表達和活性，另一方面，較高水平的ACE2可能會增加細胞對SARS-CoV-2 的敏感性［48］。故指南建議接受COVID-19的ACEI/ARB患者繼續使用，但不建議在沒有其他臨床適應癥（例如高血壓、心臟衰竭、糖尿?。┑幕颊咧袉覣CEI/ARB。

5.3 皮質類固醇治療

皮質類固醇治療是一把雙刃劍。低劑量的甲基強的松龍可能防止細胞因子反應延長，并可能促進肺炎的緩解。但是皮質類固醇激素可能抑制COVID-19 患者免疫反應，影響病原體清除率。故與專家共識一致，反對廣泛使用皮質類固醇，并建議謹慎使用低劑量至中度劑量的短期皮質類固醇治療2019-nCoV肺炎的重癥患者［49］。但如表現為暴發性心肌炎或應激性心肌病時也可考慮應用激素進行短療程大劑量沖擊治療。

5.4 免疫治療

免疫治療在心肌炎治療中的療效還不確切，現有的臨床數據表明，在進行抗病毒治療時可選用靜脈注射免疫球蛋白進行免疫調節，可以改善患者的預后，加快患者的康復［50］。

5.5 連續性腎臟替代治療（CRRT）

CRRT 可在患者早期階段迅速控制細胞因子風暴，以最大限度地降低感染和出血的風險［51］。另外，CRRT 治療也可以調節水平衡，對于心功能受損、心臟負荷較大的患者也有幫助。

5.6 心臟機械輔助支持治療

體外膜氧合（ECMO）的使用是合并心源性休克或者心臟驟停COVID-19 患者的終極挽救性救治手段。對于可逆/不可逆性的呼吸衰竭患者，ECMO 都可以提供氧合支持，暫時替代患者的心肺功能，減輕患者心肺負擔，也能為醫療人員爭取更多救治時間。

6 中醫藥治療

根據國家衛健委《新型冠狀病毒性肺炎診療方案（試行第七版）》，醫學觀察期患者以金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）及疏風解毒膠囊（顆粒）等治療。中藥也同時應用于臨床治療，新冠肺炎在中醫屬疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，病位在肺。清肺排毒湯被國家衛健委等部門推薦為中醫臨床治療期首選用藥。清肺排毒湯在治療214例COVID-19患者的治療中，總有效率達90%以上，其中，60%的患者的癥狀和影像學表現出明顯改善，30%的患者癥狀平穩，無惡化［52］。在COVID-19的治療實踐表明，中醫藥不僅可以抑制病毒，而且還可能阻止感染、調節免疫反應、抑制炎性風暴并促進身體的恢復。在患者康復后，可以通過中醫藥來調節藥物所致脾胃失和、食欲不振以及情志方面的癥狀。

但是，在WHO 英文版本的新型冠狀病毒性肺炎指南中沒有看到中醫藥的正面評價，甚至說傳統醫藥是有害的。這可能和文化認同、缺乏大樣本的隨機對照實驗等有關。但是，對于新型冠狀病毒性肺炎這種傳染性強、病死率高又缺乏特效藥的急性傳染病，倫理學上不允許開展此類實驗。

7 結語

COVID-19 的心肌損傷的機制未完全明確，可能機制包括RAAS 改變，低氧血癥、體液及細胞免疫機制、炎癥因子、高凝狀態、微循環障礙、藥物不良反應等。相對于其他冠狀病毒感染，其心臟損傷臨床表現特點為：心肌損傷標記物增高、心律失常、心力衰竭，嚴重的患者可能發生休克甚至死亡等；病理類型可表現為心肌炎、心電傳導系統異常和血流動力學異常等。治療重點為對癥治療和支持治療為主，及時監測各類指標預防心肌損傷，并積極地應對心臟損傷。希望中醫藥可以被廣泛關注，并且聯合中醫藥一起治療，提高治愈率并減少病死率。與此同時，COVID-19患者的長期心肌損害還需要更多的臨床隨訪數據來支持，以此來攻克COVID-19這個難關。