脂肪性肝炎肝組織纖維化相關的細胞外基質變化

汪艷

肝損傷過程中，纖維組織中的各種細胞外基質(ECM)成分的表達和變化可能傳遞了重要的病理生理學信息，這些內容對于研發新生物標志物及抗纖維化干預有參考價值[1]。

多種膠原蛋白亞型存在于肝組織ECM。 至今至少有28種膠原蛋白已被發現。這些膠原蛋白由46種具有不同遺傳編碼序列的膠原蛋白鏈組成，在結構、功能作用以及與其他ECM成分的作用關系和組織分布特點等方面都互不相同[2]。膠原蛋白在ECM并不是惰性的“支撐桿”。大多數膠原蛋白都僅含有一小部分剛性區域，其結構呈現為間斷的三股螺旋，包含了大量非膠原區域，因此有明顯的柔韌性，并且具有多種活性功能，如可以與細胞發生作用。

ECM可以分成基底膜基質(BM)和間隙基質(IM)兩大類。BM主要由含量比例不等的IV型膠原和層連蛋白組成，是上皮細胞和內皮細胞的主要ECM。Ⅳ型膠原呈現為疏松通透的網狀結構，營養和代謝物在血液和肝細胞之間可以雙向流動。肝竇內皮細胞、膽上皮細胞、肝星狀細胞，以及匯管區成纖維細胞都可以產生IV型膠原。IM有支撐作用，由不同類型成纖維細胞產生的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ型纖維膠原構成。IM還含有其他類型的重要膠原，如微絲樣的Ⅵ型膠原，Ⅵ型膠原表達如果有變，可能意味著出現了危險信號；另外，還有多重與纖維化相關的三股螺旋中斷的膠原結合在這些密實的纖維膠原上。纖維膠原與網狀膠原非常不同，它們形成密實延展的防御網格，對于維持組織結構和完整性有重要作用。

ECM尤其是膠原蛋白會向所接觸的細胞傳遞有關定位、遷移、活化以及代謝等的正確標識信號。這些信號經由專門的ECM受體如整合素等分子傳遞，干預信號傳遞會影響細胞的大體行為。有一部分信號來自Ⅳ和Ⅷ型膠原蛋白的加工產物。IV型膠原蛋白有6種α鏈，它們的非膠原域(NC)分別是血管生成抑制因子arresten(α1)、血管能抑素canstatin(α2)、腫瘤內皮抑素tumstatin(α3)、黑色素瘤抑制素tetrastatin(α4)，penstatin(α5)以及腫瘤血管抑制素hexastatin(α6)。VIII型膠原蛋白的信號NC是vastatin，這個信號對于內皮細胞有顯著抗遷移作用，還可以直接激發由整合素介導的某些細胞反應。Endostatin是XVIII型膠原蛋白的片段，分布在血竇BM，似乎有抗纖維化作用。此外，Endotrophin是來自VI型膠原α3鏈的活性分子，與腫瘤進展、纖維化和代謝綜合征有相關性。由此可見，膠原蛋白的類型、分布和周轉對于肝臟纖維化的病理生理過程非常重要。

肝小葉存在與代謝功能相關的不同組織分區。肝組織損傷的起始區域不同，相繼出現的纖維化分布區域也就不同。慢性病毒性肝炎肝纖維化早期分布在匯管區周圍。酒精性和非酒精性脂肪性肝炎引起的纖維化通常始于中央靜脈區，早期形成“雞籠”樣的細胞周和竇周纖維化。代謝性肝病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的早期輕微纖維化的特征是，在代謝壓力區域(肝小葉3區)出現細胞周聚積的BM蛋白，以及肝星狀細胞產生的III型或其他亞型纖維膠原。然而，具體到每種膠原在纖維化肝組織的分布位置還不完全清楚。

早期和晚期纖維化都會出現受不同細胞類型影響的BM組分重構[3]。受損肝細胞和炎性細胞產物可以激活肝星狀細胞和肝竇內皮細胞，后者會產生膠原蛋白，引起BM重構。BM中形成豐富的纖維支架圍繞著組織再生或者疤痕修復的發生區域。值得注意的是，在正常和纖維化肝組織BM中，含量低卻有重要功能活性的XVIII型膠原蛋白主要來自肝細胞。XVIII型膠原蛋白是抗血管生成多肽分子endostatin的來源。活化的膽管細胞會產生IV膠原蛋白及其他BM成分，因此，IV膠原蛋白周轉增加是NASH肝組織早期纖維化和可逆轉纖維化的征象。纖維化初期還會出現竇內的正常網狀纖維成分周轉以及肝竇的毛細血管化。毛細血管化是各種原因慢性肝病都會發生的一個重要病理學事件，除了形成顯微鏡下可辨識的BM，還包括肝竇內皮細胞原來的柵欄結構消失變成了血管內皮結構。膠原累積增加將阻塞Disse間隙，致肝組織微循環紊亂，肝細胞和血液之間代謝物質交換率降低。繼續進展最終致肝功能失常伴發門脈高壓。在嚙齒動物模型和患者中出現IV型膠原蛋白或層連蛋白片段的血清水平升高，也許與肝組織毛細血管化和IV型膠原蛋白周轉產物生成增多有關。在早期肝纖維化，這種BM重構對于肝細胞修復能力和健康基質再生是必要的。然而到了嚴重肝纖維化階段，可能意味著肝組織結構發生了嚴重錯亂。

在膽管纖維化嚴重階段和肝實質病變嚴重階段，匯管周成纖維細胞和肝星狀細胞發生活化，開始生成IM，其中包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、XIX型纖維膠原。彈性蛋白在肝組織中的累積也會增加。IM會顯著累積并進展為橋狀纖維化，這意味著疾病預后進一步惡化。橋狀纖維會逐漸將肝小葉包裹，形成再生結節。再生結節由于供血不足會出現肝組織損傷。所以在NASH從F1進展到F4的過程中，不僅纖維化的量和分布，膠原蛋白的類型和位置都會發生變化。在起始階段，BM成分(包括疏松網狀IV型膠原和纖細的網狀纖維網絡)的生成變得活躍，通過生活方式或藥物治療有較大可能逆轉這一變化。到了晚期出現橋狀纖維化，緊實的I型和III型纖維膠原主要由匯管區成纖維細胞不斷產生。了解不同類型膠原各自的表達和位置以及作用特點，對于識別它們的可逆轉或進展性質非常重要，即使肝硬化已經出現[4]。肝實質分區可能含有不同的纖維化生成細胞，如成纖維細胞和肝星狀細胞，生成不同ECM蛋白。這些蛋白有不同功能作用，對纖維化的可逆轉性也有不同影響。

總之，膠原遠不是被動的ECM“磚塊”，而是纖維化肝組織復雜組成中的關鍵元素。更多研究需要對肝纖維化中特殊ECM成分和特殊膠原蛋白類型進行分析，尤其留意它們的時間關系、空間分布、細胞來源、活性作用、預后能力等內容[5]。這些內容也許可以為定制式、個體化的抗纖維化研發開辟新思路。