TIPS治療對肝硬化門脈高壓癥患者血清MMP-2、MMP-9和VEGF水平的影響

賈國炳

門靜脈高壓癥是肝硬化失代償期的重要病理特征之一，可導致食管胃底曲張靜脈破裂出血而危及患者生命[1]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(TIPS)作為有效微創(chuàng)介入手術，可減少術后再出血發(fā)生率[2-3]。研究顯示抗血管新生治療可能在改善門脈高壓中占有重要地位[4]。本研究分析TIPS治療對肝硬化門脈高壓患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響并探討其意義?，F(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、 一般資料

選擇2016年1月至2017年5月在青海仁濟醫(yī)院普外科接受TIPS治療的60例肝硬化門脈高壓患者為研究對象，其中男41例，女19例，年齡35～70歲，平均年齡(53.68±12.33)歲。肝硬化病因：肝炎性肝硬化38例，酒精性肝硬化19例，原因不明3例；Child-Pugh分級：A級23例(Child-Pugh評分5～6分)，B級31例(Child-Pugh評分7～9分)，C級6例(Child-Pugh評分10～13分)。

二、納入及排除標準

納入標準：①術前血生化、彩色多普勒超聲、腹部CT、MRI、胃鏡等檢查顯示肝硬化出現(xiàn)中重度食管胃底靜脈曲張，門靜脈高壓腹水、脾腫大及門靜脈側支形成，術中測量門靜脈壓力>13.3 cmH2O，術后病理學檢查證實為肝硬化。

排除標準：①合并腎功能不全、中度肺動脈高壓、嚴重凝血功能障礙等TIPS禁忌證；②近期內(nèi)接受過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑等治療；③有肝臟手術、食管靜脈曲張?zhí)自g手術史；④臨床病例資料不全或缺失無法判斷療效。本研究所有患者及其家屬同意行TIPS治療并簽署手術同意書，獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

三、手術方法

所有患者TIPS手術由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施，手術操作在數(shù)字減影血管造影X線機監(jiān)視下進行。采用局部麻醉，穿刺右頸內(nèi)靜脈，穿刺成功后置入導絲，在導絲的引導下將RUPS-100套管(美國Cook Medical公司)經(jīng)上腔靜脈、右心房送入下腔靜脈，找到右肝靜脈，注入造影劑行肝靜脈造影。根據(jù)肝靜脈造影結果確定穿刺位點，在導絲引導下送入穿刺套管和穿刺針，經(jīng)肝實質(zhì)向門靜脈主干方向穿刺，確認穿刺靶點后，將穿刺套管送入門靜脈主干內(nèi)并留外鞘于門脈主干內(nèi)，測量門靜脈壓力，并行門靜脈造影，觀察門靜脈主干和分支血流及曲張靜脈情況。根據(jù)門靜脈造影結果，使用彈簧圈栓塞曲張靜脈，球囊擴張門靜脈、肝實質(zhì)及肝靜脈，置入覆膜支架。然后再行門靜脈測壓和造影，觀察肝內(nèi)門脈血清情況，支架位置及分流情況。手術結束拔出導管，加壓包扎穿刺點。術后24 h內(nèi)密切觀察患者腹部情況及生命特征，及時糾正水、電解質(zhì)紊亂，術后3～5 d常規(guī)使用抗生素、抗凝劑等治療，保肝對癥治療。

術后隨訪12個月，患者定期行分流道超聲檢查，記錄分流道狹窄發(fā)生率，并給予及時處理；同時記錄術后肝性腦病發(fā)生率和死亡率。

四、觀察指標

(一)臨床療效評定 顯效：術后無肝衰竭、黃疸等并發(fā)癥，術后1～2 d臨床體征癥狀消失且出血停止，1個月內(nèi)無復發(fā)；好轉(zhuǎn)：術后無肝衰竭、黃疸等并發(fā)癥，術后1～2 d臨床體征癥狀及出血明顯改善；無效：術后臨床體征癥狀及出血無明顯變化或加重。

(二)使用AU480全自動生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)及其配套試劑，檢測患者術前及術后1周、3個月肝功能指標[總膽紅素(TBil)、ALT、AST、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平變化]。

(三)肝臟血流動力學檢測：使用Voluson S8型多普勒超聲檢查儀(美國GE公司)檢測并比較患者術前及術后3個月肝臟血流動力學指標：門靜脈直徑(PVD)，門靜脈血流量(PVF)，門靜脈流速(PVV)，脾靜脈直徑(SVD)、脾靜脈血流量(SVF)和脾靜脈血流速度(SVV)。

(四)血清MMP2、MMP9、VEGF水平檢測 分別與術前及術后3個月采集患者空腹時靜脈血，離心收集血清，采用雙抗體夾心法檢測血清VEGF水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清-MMP-2和MMP-9水平，試劑盒均購于Abcam公司。

五、 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 19.0統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料用百分數(shù)表示，行χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、 臨床療效

59例患者TIPS手術獲得成功，手術成功率98.33%(59/60)，術中均成功栓塞曲張的胃冠狀靜脈，術后食管胃靜脈曲張及腹水明顯減輕或消失，近期出血控制率和腹水消除率均為100%(59/59)。術后門靜脈壓力為(18.91±4.33)cmH2O，較術前[(32.54±6.17)cmH2O]明顯降低(P<0.05)。術后療效評定：顯效34例(56.67%)，好轉(zhuǎn)22例(36.67%)，無效4例(6.67%)，手術總有效率93.33%(56/60)。典型病例見圖1。

二、手術前后肝功能指標比較

術后1周患者TBil、ALT、AST、γ-GT水平均較術前明顯升高(P<0.05)；術后3個月患者TBil、ALT、AST、γ-GT水平較術后1周明顯降低(P<0.05)，與術前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

三、手術前后血流動力學指標比較

術后3個月患者PVD、PVF、SVD、SVF較術前明顯降低(P<0.05)，PVV和SVV較術前明顯升高(P<0.05)。見表2。

四、 手術前后血清MMP2、MMP9、VEGF水平比較

術后3個月患者血清MMP2、MMP9和VEGF水平較術前明顯下降(P<0.05)。見表3。

五、手術并發(fā)癥

術后1年支架狹窄發(fā)生率21.67%(13/60)，肝性腦病發(fā)生率18.33%(11/60)，消化道再出血發(fā)生率15.00%(9/60)，死亡率11.67%(7/60)。

注：男，44歲，酒精性肝硬化，術前CT顯示食管胃底靜脈曲張，行TIPS治療。A: 術前CT顯示食管胃底靜脈曲張；b :經(jīng)右頸靜脈穿刺至肝靜脈，行肝靜脈造影定位；c: 經(jīng)肝靜脈向門靜脈穿刺，行門靜脈造影；d～e: 行胃冠狀靜脈及胃短靜脈栓塞；f: 置入支架。

圖1TIPS手術過程

表1 患者手術前后肝功能指標比較 (n=60)

注：與術前比較，①P<0.05，與術后1周比較，②P<0.05

表2 患者手術前后血流動力學指標比較(n=60)

注：與術前比較，①P<0.05

表3 患者手術前后MMP2、MMP9和VEGF水平比較(ng/mL)

注：與術前比較，①P<0.05

討 論

本研究對60例肝硬化門脈高壓患者行TPIS治療，59例手術成功，成功率98.33%，術后門靜脈壓力明顯降低，止血率100%，總有效率93.33%。術后隨訪1年，支架狹窄發(fā)生率21.67%，肝性腦病發(fā)生率18.33%，消化道再出血發(fā)生率15.00%。與秦建平[5]等研究結果基本一致。

本研究結果還顯示，TPIS術后患者PVD、PVF、SVD、SVF較術前明顯降低，PVV和SVV較術前明顯升高，提示患者門脈壓力明顯降低。術后早期患者肝功能指標明顯升高，但術后3個月肝功能指標恢復至術前，說明TPIS術后短期內(nèi)對患者肝功能造成損害，可能是因為門靜脈壓力降低導致術后早期肝臟內(nèi)血流供應減少，而隨時間延長，肝臟代償性恢復，肝內(nèi)供血能力逐漸恢復。

近年來研究表明，循環(huán)血流動力學改變在肝硬化門脈高壓形成過程中起非常重要的作用，VEGF高表達促進門體側支形成，而抑制VEGF表達可明顯抑制門體側支血管形成，降低門脈壓力[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，術后患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平明顯降低，提示TIPS治療在改善肝內(nèi)血流阻力的同時，也可能對肝內(nèi)側支血流及門體側支循環(huán)血管形成起到抑制作用，也可能通過改善肝內(nèi)血流動力學，改善缺氧和炎癥狀態(tài)，而降低血管生成通路相關蛋白表達，抑制血管新生，降低門靜脈壓力。

綜上所述，TPIS治療肝硬化門靜脈高壓成功率高，創(chuàng)傷小，對門脈高壓的改善效果顯著，臨床有效率高。且能降低患者血清VEGF、MMP-9水平，推測TPIS可能對肝內(nèi)側支血流及門體側支循環(huán)血管形成起抑制作用，對降低術后再發(fā)率具有重要意義。