非酒精性脂肪性肝病并發肝細胞癌的高危因素

楊菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與遺傳易感和代謝功能障礙相關的慢性脂肪性肝病，疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1-3]。近20年來NAFLD的發病率增長迅速，現已累及全球25%的人口，成為慢性肝病的第一大病因，NAFLD相關肝臟并發癥和死亡病例越來越多，嚴重危害人類健康。當前NAFLD的患病率地區差異不再明顯，亞洲國家NAFLD患病率甚至高于西歐和北美，并且NAFLD的起病漸趨低齡化[1]。然而，至今國內外尚缺乏治療NAFLD的特效藥物，生活方式干預雖能兼顧防治NAFLD和代謝心血管危險因素但是難以實施。

在NAFLD的漫長演變過程中，慢性炎癥損傷引起肝臟修復反應，導致肝纖維化肝硬化和HCC。因此，防止NAFLD進展為肝硬化及HCC是NAFLD患者管理的重要環節，而NAFLD的異質性無疑增加了臨床識別這些進展期肝病患者的難度。當前有必要根據NAFLD相關HCC的發病機制和危險因素來分層管理患者，并加強HCC高危人群HCC的預防和監測。鑒于NAFLD是代謝綜合征(MetS)累及肝臟的病理表現，其與肥胖癥、血脂異常、2型糖尿病(T2DM)和高血壓病關系密切[4]。最近，Kanwal等[5]回顧性分析美國退伍軍人健康管理局NAFLD隊列人群發生肝硬化和 HCC的危險因素，結果發現T2DM、肥胖、血脂異常和高血壓等都可獨立促進肝病進展，這些代謝心血管危險因素協同損肝。

體質量增加和肥胖僅次于吸煙是當前癌癥風險增加的重要原因。除HCC外，肥胖及其相關NAFLD還與結直腸腫瘤、乳腺癌、膽管細胞癌、膽囊癌等惡性腫瘤的高發密切相關，肥胖的致癌作用及其機制值得深入研究。肥胖和血脂異常是NAFLD的重要危險因素[5]。肥胖和血脂紊亂都能引起肝細胞內脂質積聚和活性氧(ROS)生成增加，誘發線粒體、過氧化物酶和微粒體氧化應激，導致肝細胞凋亡和壞死、炎性細胞浸潤、促炎細胞因子表達增加、肝臟細胞增殖，肝星狀細胞活化及肝纖維化。促炎細胞因子又能增強ROS的釋放和細胞損傷。肥胖會導致瘦素表達失調。瘦素是一種與飽腹感釋放有關的激素，有助于分解代謝狀態的產生。瘦素調節的改變可導致胰島素抵抗及其相關肝細胞脂肪變，并促進脂肪細胞合成釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。TNF-α是一種與肝纖維化和HCC有關的促炎性細胞因子，可誘導c-Jun 氨基末端激酶(JNK)激活，導致正常的胰島素受體信號受損，也可與核因子κB (NF-κB) 相互作用促進凋亡、炎癥、增殖和血管生成相關基因的轉錄。肥胖相關的胰島素樣生長因子的增加，可通過調節細胞生長和遷移直接促進肝細胞癌變。最近有研究發現，減重和體育鍛煉可以降低肥胖患者肝硬化和HCC的發病風險[6]。

高血壓看似不能直接影響肝纖維化進展與HCC的發生，但血壓與心血管疾病發生的風險具有持續和一致的關系，而心血管疾病是NAFLD患者最常見的死亡原因[4-5]。越來越多的證據還表明，NAFLD的嚴重程度與亞臨床心肌重塑和功能障礙、慢性腎病、視網膜血管改變、充血性心力衰竭以及心血管疾病的發病率和死亡率密切相關。

鑒于T2DM不僅單獨顯著促進HCC的發生，而且顯著增強其他代謝因素的不良影響，T2DM是NAFLD相關HCC的特殊影響因素[5]。最近的一項匯集全球流行病學調查的meta分析顯示，T2DM患者NAFLD患病率為 57.8%[4]。多項研究報道T2DM與HCC的相關性最強，高胰島素血癥和增多的IGF-1分別與相應的受體結合后刺激細胞增殖并抑制細胞凋亡，從而促進HCC的發生和發展。糖尿病還可通過激活炎癥級聯反應并產生促炎性細胞因子，誘發肝細胞基因組不穩定和肝細胞凋亡受抑制，從而參與肝細胞的癌變。此外，NAFLD合并T2DM患者并存的腸道細菌易位和肝臟鐵沉積增加也可促進肝硬化和HCC的發生。及時有效控制NAFLD患者的血糖水平以及長期應用二甲雙胍或他汀類藥物可以降低T2DM相關HCC發病風險，確切作用和潛在機制至今尚不明確。

Kanwal等[7]評估了肥胖、血脂異常，特別是T2DM與非肝硬化患者HCC發生的相關性。在這項研究中，NAFLD相關肝硬化患者發生HCC的概率顯著高于無肝硬化的病例，大約20%的HCC 發生在無肝硬化的NAFLD病例，這對當前僅對肝硬化病例篩查HCC的策略提出挑戰。現有大多數研究將糖尿病和肥胖相關HCC的發病歸因于炎癥模型，無肝硬化背景的HCC的發病機制可能與肝硬化發生HCC不同，需要加強這方面的基礎研究。無獨有偶，最近一項歐洲研究發現非肝硬化HCC和T2DM之間存在負相關，提示表觀遺傳和環境因素參與T2DM、NAFLD患者HCC的發病。最近Grohmann等[8]通過體內外實驗證實，肥胖通過不同的發病機制分別誘導NASH肝硬化和HCC的發生。

Kanwal等[5]為了尋找確定NAFLD的隊列密切隨訪以早期發現肝硬化和HCC，提出將重點放在具有多種代謝特征的受試者上。這是一種合理的研究方法，但會面臨亞組內人數太多且無法集中研究等困境。在這項研究中，40%的T2DM患者合并NAFLD，而NAFLD患者往往同時存在T2DM與肥胖、高血壓、血脂異常等多種代謝紊亂，約20%的研究對象存在四種代謝紊亂，這些代謝紊亂對NAFLD患者肝硬化和HCC的發病肯定存在錯綜復雜的相互影響。此外，該研究對象男性占95%，白種人占69%，平均體質指數為31 kg/m2。為此，研究結果需要進一步在不同性別、種族、國家以及有無肥胖群體中驗證代謝因素在NAFLD相關HCC發病中的作用。

在肥胖、T2DM和NAFLD的漫長病程中，激素軸和細胞因子通路失調，引起代謝性炎癥和免疫損傷的惡性循環，從而可能誘發導致HCC發生的慢性活動性炎癥狀態。遺傳和表觀遺傳因素與宿主的代謝因素和環境因素錯綜復雜的相互作用和級聯反應，共同促進NAFLD相關HCC的發生和發展。通過節制飲食、增加運動以及及時應用阿斯匹林、二甲雙胍、他汀等藥物有效減肥和調整糖脂代謝紊亂，有可能阻止NAFLD患者肝病進展和降低肝病殘疾和死亡風險。代謝綜合征相關的脂肪性肝病的疾病譜包括肝硬化和HCC，而肝硬化并非肥胖和代謝綜合征患者HCC發生的必備條件，在代謝綜合征的諸多組分中誰是HCC發病的真正元兇仍需研究證實，當前仍需加強NAFLD患者HCC發病機制的研究以尋找分子靶標用于癌癥篩查和干預。