潤燥止癢膠囊致肝損傷1例

劉園園

患者，女，43歲，因“乏力納差10余天，眼黃尿黃5 d”于2017年11月22日入院治療。患者自述10余天前開始出現全身乏力，食欲不振，進食后腹部有飽脹不適等癥狀，5 d前開始出現眼黃、尿黃，且尿液顏色深如濃茶色。期間，體溫正常，無咳嗽咳痰，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，排便規律，體質量未見明顯減輕。無藥物、食物過敏史，無吸煙飲酒史，無其他基礎病史。患者因皮膚疾病，兩個月前間斷服用過潤燥止癢膠囊[國藥集團同濟堂(貴州)制藥有限公司，規格：0.5 g/粒]。入院前1日于當地疾控中心檢查肝功能，結果顯示：TBil 179.2 μmol/L, DB 150.8 μmol/L, ALT 1011 U/L, AST 984 U/L, GGT 305 U/L。門診擬以“肝損傷”收至住院部。

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏 86次/分，呼吸20次/分，血壓 100/80 mmHg。神志清醒，精神狀態欠佳，肝病面容，皮膚鞏膜重度黃染，腹部平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征陰性，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫。2017年11月23日血常規、PT正常。尿常規白細胞(+)。復查肝功能：總膽紅素 201.1 μmol/L，直接膽紅素 146.5 μmol/L，間接膽紅素 54.6 μmol/L，白蛋白38.9 g/L，ALT 669 U/L，AST 486 U/L，GGT 287 U/L。總膽汁酸 104.80 μmol/L，甘油三酯1.91 mmol/L，甲肝抗體+戊肝抗體IgM陰性。甲功能5項+腫瘤標記物，甲狀腺素21.39 μg/dL，游離T4 1.66 ng/dL，甲胎蛋白 47.31 ng/mL。

在完善B超、上腹部MR+MRCP、肝炎病毒、自身免疫性肝炎指標、電子胃鏡等相關檢查后，排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝病，并結合患者發病前2個月曾間斷服用含有“何首烏、制首烏”成分的藥物，診斷為藥物性肝損傷。給予異甘草酸鎂、谷胱甘肽保肝降酶，苦黃退黃，奧美拉唑護胃改善消化道癥狀。之后患者肝病癥狀明顯好轉，黃疸漸退，復查肝功能逐漸恢復。

2017年11月27日肝功能：總膽紅素 128.6 μmol/L，直接膽紅素 102.2 μmol/L，間接膽紅素 26.4 μmol/L，ALT 235 U/L，AST 120 U/L，GGT 313 U/L。

2017年12月4日肝功能：總膽紅素 59.7 μmol/L，直接膽紅素 46.6 μmol/L， ALT 50 U/L，AST 37 U/L，GGT 208 U/L。

2017年12月11日肝功能：總膽紅素 34.8 μmol/L，直接膽紅素 26.7 μmol/L， GGT 133 U/L。

討論據此患者的歷史處方顯示：2017年9月21日起服用潤燥止癢膠囊，2 g每日2次，連續服用15 d；2017年10月16日起再次服用該藥，1.5 g每日3次，連續服用13 d；2017年11月2日繼續使用，1.5 g每日3次，連續使用13 d。該患者連續服用潤燥止癢膠囊近兩個月，該藥物的主要成分是何首烏。國內報道較多的與肝損傷相關的 TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七[1]，臨床上也多次出現有關何首烏所致藥物性肝損傷的報道。藥物性肝損傷診治指南推薦采用 RUCAM 量表對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估。實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的 DILI 診斷工具[2-3]，總評分為8分，提示潤燥止癢膠囊與肝損傷的相關性評價為很可能。

然而其導致肝損傷的機制尚不明確。何首烏化學成分復雜，主要成分包括蒽醌類、二苯乙烯苷類、酚類、黃酮類、磷脂類，二苯乙烯苷類和蒽醌類為何首烏兩大主要成分[4]，關于這兩類成分致肝損傷的研究也較多。

何首烏中的所含蒽醌類物質主要有蘆薈大黃素、 大黃酸、 大黃酚、 大黃素-8-甲醚、 w-羥基大黃素等[5]。汪祺等[6]發現大黃素對于 UGT1A1酶有強抑制作用，而大黃酸幾乎沒有此作用，提示大黃素可能為何首烏中潛在致肝毒性成分。衛培峰等[7]研究提示，大黃酚可能是臨床上導致藥物性肝損傷的化學成分之一。孫向紅等[8]報道，大黃素、大黃酸在高濃度、長時間作用下呈現出抑制細胞增殖的作用。也有研究者認為，何首烏成分復雜，其致肝損傷作用并不是單一成分作用的結果， 多種成分相互作用、相互影響可能是其產生肝毒性的誘因。其機制與CYP450酶活性、炎癥因子升高及膽汁淤積相關[9]。有研究指出，何首烏毒性與給藥劑量、給藥方式以及中藥的炮制方法等因素有關。一般毒性反應與給藥劑量和用藥時間呈正比關系，生首烏入藥的毒性大于制首烏入藥[10]。該患者連續服用潤燥止癢膠囊近兩個月，且該藥中含有何首烏、制何首烏，加大了不良反應風險。

由于何首烏及含有何首烏的藥物在臨床上應用廣泛，出現不良反應的臨床表現也不盡相同，且其致毒機制尚不明確，所以提醒我們在使用相關藥物時應特別注意患者的肝功能指標。針對肝功能不好的患者，應慎重選擇含有何首烏成分的藥物。服用該類藥物后，應加強血藥濃度監測，避免急性毒性和長期毒性的發生。若出現不明原因的肝功能異常，應立即停止服用此類藥物避免造成不可逆的肝損傷。