鹽敏感性高血壓發病機制與治療的研究進展▲

平海芹 周曉陽

(武漢大學人民醫院東院心血管內科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：1723392486@qq.com)

【提要】 高血壓是心血管疾病高發病率及高死亡率的重要原因之一，高血壓是可調節的危險因素，其中膳食鹽的攝入是其可調節的重要原因，且已有研究證實，減少膳食鹽的攝入可有效降低血壓，目前亦有越來越多的學者開始關注鹽敏感性高血壓的相關發病機制及治療方法。本文就近年來鹽敏感性高血壓的相關發病機制及治療研究進展進行綜述。

研究證實，減少膳食鹽的攝入可有效降低血壓[1]。然而個體對膳食鹽的反應不盡相同，部分人群在增加膳食鹽的攝入后會顯著升高血壓，而另一部分人群卻沒有顯示出明顯的血壓變化，這一現象被稱為鹽敏感性。目前關于鹽敏感性的定義不盡相同，其中較為經典的定義為1986年Weinberger等建立的一套快速檢測流程，該實驗在378例正常人及198例高血壓患者中進行，通過第1天給予靜脈輸注2 L的生理鹽水，隔天在控制鈉攝入的基礎上口服利尿劑，與輸注生理鹽水后的血壓相比，平均動脈壓降低超過10 mmHg的人群即定義為鹽敏感性，而平均動脈壓降低小于5 mmHg的人群即定義為鹽抵抗性[2]。鹽敏感性與多因素相關，這其中包括生理環境、基因及人口統計學因素，而常見的人口統計學因素通常包括性別、種族以及年齡。目前研究顯示，絕經后婦女、黑人以及老年人具有鹽敏感的高風險性[3-4]。本文就近年來鹽敏感性高血壓的發病機制及治療研究進展進行相關綜述。

1 鹽敏感性高血壓的相關發病機制

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)可維持體內的水鈉平衡，是體內調節血壓的重要內分泌體系。正常人在攝入少量鹽時，RAAS被激活，引起水鈉重吸收以及血壓升高；而在攝入大量鹽的情況下，RAAS被抑制，導致水鈉排出增多。在鹽敏感性的人群中，RAAS激活依賴于鹽的攝入，而抑制較少見或沒有被充分抑制，此類情況通常在黑人群體中多見。Richardson等[4]的研究顯示，在非西班牙籍的黑人人群中，大量的鹽攝入、鹽潴留和(或)容量負荷過重會降低RAAS的活性并引起血壓增高。Lombardi等[5]發現，給予血管緊張素Ⅱ刺激后再給予高鹽飲食的小鼠血壓升高，而未暴露于血管緊張素Ⅱ刺激下給予同樣飲食的小鼠其血壓正常；進行腎臟活檢及免疫染色后發現，給予血管緊張素Ⅱ刺激小鼠的腎小管間質出現損傷，管周毛細血管網減少，損傷的腎小管周圍毛細血管內皮組織內皮型一氧化氮合酶減少，因此認為暴露于血管緊張素Ⅱ的小鼠可出現腎損傷，而腎臟損傷導致其結構及功能的變化，最終可導致鹽敏感性高血壓[5]。

1.2 免疫學機制 有學者發現，與低鹽飲食的大鼠相比，給予3周高鹽飲食的鹽敏感性高血壓大鼠的腎臟組織中，有更多的巨噬細胞、T淋巴細胞及B淋巴細胞浸潤；免疫組化結果進一步顯示，在損傷的腎小球、腎小管及腎血管周圍有大量的巨噬細胞、單核細胞及T淋巴細胞浸潤；另外，鹽敏感性高血壓大鼠腎小管及腎小球周圍的巨噬細胞、輔助性T細胞及T細胞的分布與鹽敏感性高血壓患者的分布是一致的[6-8]。有學者對鹽敏感性高血壓大鼠的基因測序后發現，鹽敏感性高血壓大鼠的炎性細胞(如T淋巴細胞)及相關信號分子[如白細胞介素(interleukin，IL)-2、干擾素γ、IL-4、IL-10和IL-6等]的mRNA表達水平顯著升高，提示激活的免疫反應廣泛存在于鹽敏感性高血壓大鼠體內[9]。鹽敏感性高血壓的早期階段可存在包括神經系統、內分泌系統在內的多種系統調節，調節后腎臟的血液灌注增加，而腎臟毛細血管床的灌注增加可導致抗原形成而激活免疫反應，從而使如巨噬細胞、T淋巴細胞等相關炎性細胞浸潤增加，這些細胞可進一步釋放細胞因子、自由基以及其他分子，并通過增加腎小管鈉的重吸收及降低腎小球濾過率從而加速鹽敏感性高血壓的進程[9]。

1.3 交感神經系統激活 細胞外液增多可導致交感神經系統活性、兒茶酚胺濃度增加，而兒茶酚胺濃度增加可進一步引起血管平滑肌收縮、細胞內鈣離子蓄積以及異常的鈉離子轉運。研究顯示，活性氧既可增加交感神經系統活性，亦可升高血壓，其中的作用機制可能與一氧化氮的生成減少，其抑制交感神經的作用亦被減弱相關[10-12]。有學者發現，腎臟交感神經系統的靶細胞為近腎小球的顆粒細胞(通過刺激β1腎上腺素受體而促進腎素等分泌)、管狀上皮細胞(通過刺激α1B腎上腺素受體而增加鈉的重吸收)，除此之外，腎臟交感神經亦在腎臟的血流動力學中發揮重要作用(通過刺激α1A腎上腺素受體而降低腎血流量)[13]。

1.4 飲食因素影響鹽敏感性 血鉀及維生素D可通過RAAS對鹽敏感性高血壓起到有益的作用。研究顯示，鉀離子的攝入可以降低正常人及高血壓人群的血壓及血清腎素活性，然而低濃度血鉀對血清腎素水平并沒有顯著影響[14]。另外，動物學實驗亦證實足量的鉀離子攝入可減緩鹽敏感性高血壓的進展[15]。在因高鈉攝入引起腎臟損傷的鹽敏感性高血壓大鼠的實驗中發現，血鉀的缺乏可引起血壓升高，并同時伴隨著RAAS激活、高血清腎素活性及血管緊張素Ⅱ受體表達下調[16]。研究顯示，無論在高鈉鹽或低鈉鹽攝入的情況下，血清腎素活性均與維生素D水平呈負相關，即在低血清腎素活性的人群中，與鹽抵抗性高血壓患者相比，鹽敏感性高血壓患者體內維生素D的濃度顯著偏高，而在正常血清腎素活性的人群中并沒有發現類似現象[17]。上述研究提示，飲食中鉀離子濃度及維生素D等因素均可在鹽敏感性高血壓患者中發揮作用，可通過調節飲食中鉀及維生素D的濃度來調控血壓水平。

1.5 性別差異 已有多項研究提示鹽敏感性在女性中多見，且與男性相比，女性對因膳食鹽水平的變化所引起的血壓改變更為敏感。一項涵蓋絕經前婦女在內的共52個群體，患者總數超過10 000人且范圍遍布世界各地的大樣本量研究證實，女性群體發生鹽敏感性高血壓的風險系數高于男性群體[18]。一項以Balb/c大鼠為實驗對象的基礎研究則顯示，在給予1周高鹽飲食后，雌性大鼠的血壓較雄性大鼠顯著升高，而通過測量24 h尿量及鈉濃度發現，雌性大鼠并沒有顯著的鈉潴留，其體內的RAAS活性亦較雄性大鼠降低(主要表現為血清血管緊張素Ⅱ、血清腎素及血管緊張素轉化酶濃度降低)，但其醛固酮合酶的表達及相應的醛固酮濃度則高于雄性大鼠，導致雌性大鼠醛固酮與血清腎素的比值高于雄性大鼠；另外，該研究還發現高鹽飲食引起的血管內皮依賴性舒張反應僅出現于雌性大鼠中[19]。據此猜測，鹽敏感性高血壓的性別差異可能與上述機制相關。

2 鹽敏感性高血壓的治療

2.1 限制鈉鹽的攝入 研究顯示，高鈉攝入會增強去甲腎上腺素的血管收縮反應，減弱乙酰膽堿的血管舒張反應，而低鈉飲食的作用則與此相反[20]。實驗表明，與低鈉飲食的大鼠相比，給予高鈉飲食的大鼠體內阻力血管對血管收縮因子的反應性增強，小血管的血管緊張素轉化酶及血管緊張素Ⅱ受體處于過表達狀態，而RAAS的過度激活與高血壓密切相關；此外，高鈉飲食大鼠血管內皮型一氧化氮合酶的表達較低鈉飲食大鼠減少，一氧化氮的表達亦減少，其與阻力動脈舒張受損有密切關聯[20]。由上可知，與低鈉飲食相比，高鈉飲食的小鼠體內存在多種使血壓升高的不同反應，因此猜測控制鈉鹽的攝入可能有助于鹽敏感性高血壓人群降低血壓及控制血壓的波動[21]。

2.2 乳果糖的相關作用 目前有研究顯示，予鹽敏感性高血壓小鼠補充乳果糖4周后，小鼠的腸道菌群結構改變，主要表現為腸道的雙歧桿菌及乳酸菌群增多，這可提高小鼠的新陳代謝，顯著降低小腸IL-17a、IL-22 mRNA的表達水平及血清IL-17a、IL-22的濃度，從而改善便秘、增加糞便鈉的排出及降低腸道滲透壓，提示乳果糖在降低鹽敏感性高血壓中具有重要作用[22]。

2.3 迷走神經刺激 有學者發現，刺激迷走神經可顯著提高鹽敏感性高血壓大鼠的長期生存率，可能機制為：急性迷走神經刺激可通過顯著增加心率變異性及壓力反射敏感性增加機體自平衡能力，而慢性迷走神經刺激可降低收縮壓而延緩高血壓進程[23]。心率變異性在臨床上常常被用來預測心血管疾病的發生及發展過程，高血壓及心力衰竭患者的自主調節功能障礙也常常導致其心率變異性的降低。研究顯示,刺激迷走神經可通過直接增加副交感神經活性、反射性地降低交感神經活性而增加機體自主調節功能，而機體自主調節功能的增加通常表現為心率變異性及壓力反射敏感性的升高，這使血管對血壓波動的敏感性變高從而更好地調節血壓[24]。另外，還有研究證實刺激迷走神經可通過減少細胞因子合成來降低機體內的免疫反應，而免疫反應可能在鹽敏感性高血壓的機制中發揮著重要作用[25]。綜上所述，迷走神經刺激可通過加強機體的自平衡能力及降低體內免疫反應而起到控制血壓的作用。

2.4 飲食因素 血壓可能與氧化應激密切相關，現有研究顯示，山楂萃取物對鹽敏感性高血壓大鼠可能具有一定的腎臟保護作用，具體表現為：高鹽飲食可導致鹽敏感性高血壓大鼠的血壓升高，而山楂萃取物則可有效減弱這種血壓升高效應，這是由于其可顯著升高一氧化氮濃度、降低過氧化氫以及丙二醛濃度、升高一氧化氮合酶以及過氧化氫酶在腎臟髓質中的濃度。這些因素的綜合作用可降低大鼠體內的氧化應激反應，而現有研究已證實血壓升高與氧化應激存在密切聯系[26]。另外，有學者通過氣相色譜-質譜分析法分析亦發現多種抗高血壓物質存在于山楂萃取物中，給予山楂萃取物灌胃的鹽敏感性高血壓大鼠的腎臟皮質和髓質中出現了包括氨基異丁酸在內的多種不同代謝產物，而氨基異丁酸可通過降低活性氧濃度從而降低鹽敏感性高血壓大鼠的血壓[27]。上述實驗結果提示，山楂萃取物在鹽敏感性高血壓大鼠中發揮著抗氧化應激的作用[28]，山楂萃取物或可作為鹽敏感性高血壓的一種營養治療方法。

綜上所述，目前有關鹽敏感性高血壓的相關發病機制已逐漸明確，相關治療靶點已得出了初步結論，并針對相關發病機制及治療靶點總結出了多種治療方案，但由于尚缺乏臨床多中心隨機實驗結果，其實際治療效果仍需進一步探討。