復發性抑郁癥患者認知功能障礙的研究進展▲

陳黎明 王小泉

(1 皖南醫學院研究生學院，安徽省蕪湖市 241000，電子郵箱：1477025134@qq.com；2 安徽省蕪湖市第四人民醫院老年精神科，蕪湖市 241000)

【提要】 抑郁癥是一種常見的精神科疾病，研究表明抑郁發作時常伴有認知功能的改變，包括記憶力、注意力、言語流暢性、執行功能等方面，尤其是在抑郁復發時，認知功能障礙的發生率更高。隨著抑郁發作的頻率和持續時間的不斷增加，即使是抑郁癥狀有所改善，認知功能的改善也不明顯，并且存在持續性缺陷。復發性抑郁癥患者認知功能的改變對抑郁癥的治療和預后有著重要的影響。近年來，越來越多的學者致力于研究與復發性抑郁癥認知功能變化相關的神經生物學因素，本文就近年來的研究進展進行綜述。

復發性抑郁癥(recurrent depressive disorder，rDD)對個體的影響主要集中在情緒、認知、行為和軀體這四個方面。抑郁癥的生物學基礎與神經退行性疾病的生物學基礎有很大的重疊，包括神經發生減少，細胞凋亡增加，活性氧、色氨酸分解代謝，自身免疫和免疫炎癥過程等。這些生物學改變在抑郁發作過程中的變化推動了抑郁癥與神經退行性疾病的聯系。而rDD患者認知功能障礙的表現是多種多樣的，其中部分取決于臨床特征和治療的差異性。因此，抑郁癥患者認知功能的改變對抑郁癥的治療和在廣泛的神經退行性疾病中重新認識抑郁癥的作用有重要的影響。本文就近年來關于rDD患者認知功能障礙的研究進展進行綜述。

1 rDD認知功能障礙的生理學相關研究

1.1 晝夜節律 抑郁癥常伴有多種晝夜節律失調，例如睡眠-覺醒過程異常和褪黑激素晝夜節律失調，晝夜節律失調在抑郁癥的復發過程中起重要作用，并且有可能進一步增加抑郁發作的風險。

睡眠改變是抑郁癥最常見的晝夜節律失調，大約80%的抑郁癥患者會出現睡眠障礙[1]，臨床主要表現為睡眠持續時間縮短。此外，抑郁患者睡眠階段的模式也有所改變，表現為在睡眠60 min后進入快速動眼睡眠的第一階段，比一般人群早15～20 min[2]。Watson等[3]的研究表明，相較于睡眠正常的人群而言，在過度和缺乏睡眠者中遺傳對于抑郁癥易感性的影響更為明顯，這進一步表明睡眠改變在抑郁癥發生發展中的重要性。

褪黑激素是由腦松果體分泌的吲哚雜環類化合物，化學名是N-乙酰基-5甲氧基色胺，主要參與睡眠調節、生殖系統、內分泌系統等多種生理活動[4]。褪黑激素的分泌具有明顯的晝夜節律，分泌高峰在夜間，而白天分泌減少。1983年，Wetterberg[5]提出褪黑激素在抑郁癥的發生發展和治療過程中發揮重要作用。抑郁癥患者褪黑激素水平較低，這被稱為“低褪黑激素綜合征”，而由晝夜節律失調所引起的晨起后褪黑激素升高也可能與抑郁癥有關，故過高或過低的褪黑激素水平都可能與抑郁癥有關[6]。

睡眠障礙可能是抑郁癥發作或復發的一種早期癥狀，進一步發展可導致認知功能障礙。既往研究顯示，諸如阿爾茨海默氏病或帕金森病這一類神經退行性疾病，其發病往往與睡眠障礙有關[7]。褪黑激素對認知功能的改善有顯著影響[8]，Gaecki等[9]的研究結果顯示，褪黑激素與光療聯合治療可以改善癡呆患者的認知功能、情緒、睡眠和行為。這可能是由于褪黑激素參與了記憶和學習過程中突觸連接的結構塑造，以及個體正常衰老過程中的神經發育[10]。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸活動 在病理生理學上，抑郁癥類似于慢性應激。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸在機體對心理和生理的應激反應中起著基礎性作用。50%～75%的抑郁患者HPA軸調節明顯異常，具體表現為：血漿、尿液和腦脊液中糖皮質激素水平增高；激素分泌更頻繁、周期更長；糖皮質激素分泌增加；垂體和腎上腺的體積增大[11]。抑郁癥患者早晨唾液皮質醇升高與執行功能和記憶功能的減弱有關[12]。研究顯示，反復發作和持續時間較長的抑郁癥患者HPA軸失調更為明顯[13]，可能是由于應激反應的調節機制受到損害，從而進一步導致負面反饋的損害。

此外，慢性應激會增加單胺氧化酶的表達，從而促進包括5-羥色胺在內的一系列單胺的降解[14]，這也許解釋了應激是如何導致抑郁癥患者5-羥色胺水平下降的原因。N-乙酰-5-羥色胺(N-acetylserotonin，NAS)和褪黑激素都能增加神經發生，這提示抑郁癥患者的神經發生缺陷可能是由于缺乏5-羥色胺導致NAS和褪黑激素的合成減少引起[15]。因此，慢性應激對5-羥色胺-NAS-褪黑激素通路的調節可能導致抑郁癥的多種變化，包括神經發生減少、抗氧化物減少、活性氧增加、線粒體功能下降和免疫應答改變。

2 rDD認知功能障礙的影像學相關研究

抑郁癥患者最明顯的腦結構變化包括額葉、前額眶皮質、額胼回、海馬和杏仁核的體積減小[16]。此外，腦皮質和白質中的高信號病灶是抑郁癥患者常見的影像學表現[17]，影像學顯示嚴重抑郁癥患者的邊緣系統和額葉皮層白質完整性下降。Konarski等[16]的研究表明，抑郁癥患者的全腦容量與健康人沒有差異，但是抑郁癥患者存在程度不一的額葉區域性缺陷，特別是在前扣帶回和眶額皮質。還有研究表明抑郁癥患者紋狀體、杏仁核和海馬等皮質下結構可能存在不同程度的損害[16]。Harvey等[18]采用功能磁共振成像掃描對抑郁癥患者和健康受試者進行n-back任務測試，結果表明兩者在認知控制和反應時間方面沒有差異，但與健康受試者相比，抑郁癥患者表現出更強烈的前側額葉皮層和前扣帶回激活。這表明，抑郁癥患者需要在同一神經網絡中進行更強烈的激活，才能夠保證在工作記憶任務期間保持與正常人群相似的功能水平。Okada等[19]在關于抑郁癥患者言語流暢性的研究中發現，抑郁癥患者腦區激活主要集中在左前額葉皮層，并且在前扣帶回皮層中沒有顯示出明顯的激活。這提示抑郁癥患者言語流暢性任務期間的表現受損可能與這些腦區的異常神經反應有關。也有研究表明抑郁癥患者前額葉皮層負面刺激的反應取決于近期的負面生活事件，這提示應激可能是導致這些異常的原因[20]。Heinzel等[21]采用功能磁共振成像對抑郁癥患者與正常對照人群進行情感任務和內外空間成套轉換實驗，發現抑郁癥患者比正常對照人群顯示出更多的錯誤，正常對照人群的錯誤次數與右前額葉腹外側皮質和右眶前額葉皮質的功能磁共振成像信號變化呈正相關，而抑郁癥患者的錯誤次數與右前額葉背外側皮質和左前額葉背內側皮質的功能磁共振成像信號變化呈正相關。研究提示，抑郁癥患者執行功能受損可能會影響其情緒處理及工作策略的選擇[22]。眶額葉在衡量決定情緒反映的信息以及如何做出適當的反應方面尤為重要。研究表明，抑郁癥患者眶額葉的兩個半球激活增加[20]。日常生活應激源與腹外側前額葉皮質活動增加有關，腹外側前額葉皮質與許多應激反應過程有關，包括對情緒的認知控制，其活動增加可能意味著調節和/或表達情緒的能力存在缺陷[23]。

3 rDD認知功能障礙神經炎癥的相關研究

3.1 免疫反應 研究表明大腦是一個相對“免疫隔離”的器官，中樞神經系統被認為有自己的免疫系統，并相對獨立于外周免疫系統。然而，外周免疫系統和中央免疫型細胞，特別是小膠質細胞和星形膠質細胞之間仍保持著相對持續的密切聯系[24]。實驗表明全身炎癥反應可能驅動或加劇中樞神經系統免疫反應，從而導致一定的認知缺陷[25]。

炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子和白細胞介素，主要由中樞神經系統和外周免疫細胞分泌，在認知功能的惡化中發揮著重要的作用[26]。抑郁癥常伴隨軀體疾病的發生，包括慢性丙型肝炎、系統性紅斑狼瘡、循環系統疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性疲勞綜合征、代謝綜合征以及糖尿病等。炎癥反應和氧化應激參與這些疾病的發生發展過程。在這些疾病中，即使是中度全身炎癥反應也可能會導致中樞神經系統免疫反應的增加。全身出現炎癥反應時，腫瘤壞死因子可能會抑制松果體產生褪黑激素，進而導致晝夜節律失調[27]。

3.2 氧化應激 氧化應激是活性氧活性相對增加的狀態。氧化應激在神經退行性疾病和rDD的發病機制中具有重要作用[28]。活性氧是一種強大的神經遞進性改變的驅動因素，其可引起神經發生的減少，并且可能是抑郁癥進展為神經退行性病變的一個重要影響因素。有學者[29]認為中樞免疫炎癥的增強與活性氧/抗氧化劑比值增加有關，此外，這兩個過程可以抑制齒狀回神經發生，使海馬體積減小，從而導致記憶認知障礙。活性氧/抗氧化劑比值的提高在許多疾病的發病機制中起著重要作用，包括阿爾茨海默病、帕金森病等多種中樞神經系統疾病[30]。研究表明，抑郁癥患者的運動記憶、陳述性記憶和言語流暢性下降與丙二醛水平增加、一氧化二氮和巰基蛋白組以及總抗氧化狀態水平下降相關[31-34]。這些研究提示氧化應激對抑郁癥患者的認知改變具有重要影響。

4 rDD認知功能障礙與臨床特征的相關研究

4.1 抑郁癥臨床癥狀的強化與認知功能 rDD患者的認知缺陷部分取決于情緒癥狀的強度，情緒癥狀緩解通常與認知功能的改善有關[35]。楊艷慧[36]認為抑郁癥臨床癥狀與認知功能存在一定聯系。一項針對4392名65歲以上抑郁癥患者的研究表明，患者每增加一個臨床癥狀其5年內認知功能惡化的風險將增加5%[37]。同樣，抑郁癥患者的抑郁水平增加會導致癡呆風險增加[38]。這提示抑郁癥和認知缺陷通過一部分重疊的潛在生物過程相互調節。

4.2 疾病持續時間、分期和認知功能 在言語性測試中，胼胝體回的活動減少可用于區分老年rDD患者與老年首發抑郁癥患者[9]。在一項關于抑郁癥患者認知變化的研究中，疾病持續時間與短期/長期聽覺記憶、短期視覺記憶和視覺運動協調的有效性呈負相關，抑郁發作的次數對患者的認知功能影響最大，不僅與短期/長期聽覺記憶、短期視覺記憶的有效性降低有關，而且與語言和視覺空間操作記憶的有效性、視覺運動協調能力下降有關[39]。造成這一聯系的原因有很多，包括抑郁的不完全緩解，治療方法的變化以及抑郁癥的生物基礎所致的腦內永久性變化[40]。腦內永久性變化是抑郁癥臨床分期的依據，也是神經發育的生物學基礎。隨著時間的推移，抑郁癥的性質發生了變化，這是活性氧和免疫炎癥共同作用的結果。通過誘導自身免疫，細胞損傷可以進一步促進抑郁癥分期變化、神經發展和認知功能的改變。

4.3 臨床癥狀緩解與認知功能 抑郁癥狀的緩解可顯著改善認知功能。有學者對rDD患者進行為期8周的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑治療，結果顯示rDD患者的許多認知功能，例如在空間可視化、操作性聽覺和言語記憶以及心理運動能力方面得到有效改善[41]。有學者則強調了抑郁癥緩解期間仍存在持續性的認知衰退，包括言語記憶能力、言語流暢性、情景記憶能力、注意力和空間可視化功能降低[42]。研究顯示，在言語流暢性測試中和術后記憶功能障礙期間，rDD患者胼胝體回的激活減少，這種情況隨著抑郁癥的持續發作而進一步惡化[43]。抑郁癥的某些認知缺陷可以被看作是抑郁癥的伴隨狀態，但是在情景記憶能力和額葉功能方面的認知功能缺陷卻是持續性的。

5 結 論

抑郁癥與認知功能的改變密切相關，也與一系列神經退行性疾病和神經發育密切相關。在某些個體中，老年抑郁癥是癡呆的早期表現。近年來抑郁癥的概念強調了其生物學基礎，包括細胞因子、活性氧、自身免疫、神經發生以及免疫炎癥過程等，這些生物學的改變構成了神經遞進過程的基礎，與阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的生物學因素密切相關，研究抑郁癥的生物學基礎可為其靶向治療提供潛在途徑[44]。