放療與酪氨酸激酶抑制劑治療表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌腦轉移的研究進展▲

羅鵬輝 黃劍鋒 莫敦昌

(廣西醫科大學第三附屬醫院放療科，南寧市 530031，電子郵箱:luopenghui2014@163.com)

【提要】 肺癌是全世界發病率、死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌是肺癌的主要病理類型，且容易發生腦轉移。放療、手術等傳統的治療方法對肺癌腦轉移的預后改善效果有限。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑問世后，表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌腦轉移患者的生存質量明顯提高，中位總生存期明顯延長。然而，酪氨酸激酶抑制劑耐藥后治療方法的選擇、放療與酪氨酸激酶抑制劑如何聯合治療等問題是目前研究的熱點。本文就放療與酪氨酸激酶抑制劑治療表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌腦轉移的研究現狀進行綜述。

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，主要病理類型是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。40%左右NSCLC患者可出現腦轉移[2]。NSCLC腦轉移患者的自然生存時間僅4～6周，預后極差[3]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變是NSCLC的不良預后因素，45%～65%的NSCLC腦轉移患者存在EGFR突變(90%發生在19號和21號外顯子)[4-5]，約25%的EGFR突變型NSCLC患者初診時已有腦轉移，腦轉移發生率明顯高于EGFR野生型和EGFR狀態不明的NSCLC患者[6-7]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)能有效治療EGFR突變型NSCLC腦轉移，但腦轉移的復發率高[8-9]。放療是腦轉移局部治療的常用方法，常用的放療方式有全腦放療、立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)、全腦放療后局部加量、同期加量調強放療等，均能不同程度提高顱內疾病控制率(intracranial disease control rate，iDCR)和顱內客觀緩解率(intracranial objective response rate，iORR)，但對總生存時間的影響不明顯[10-14]。放療與TKI有協同治療作用，大量研究表明，放療能明顯提高EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的iDCR、iORR，但對疾病無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存時間的改善效果不一[15-18]。因此，本研究就單純TKI治療與TKI治療聯合放療治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的研究現狀進行綜述。

1 單純EGFR-TKI治療

1.1 一代EGFR-TKI 研究表明，一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼能有效治療EGFR突變型NSCLC腦轉移患者，甚至部分患者可獲得根治性的療效[8]。Park等[4]采用吉非替尼或厄洛替尼治療28例EGFR 19號或21號外顯子突變的NSCLC腦轉移患者，發現23例(82%)獲得部分緩解，3例(11%)獲得疾病穩定，iDCR達93%，PFS和總生存時間分別為6.6個月和15.9個月；14例(50%)在病情進展后停用EGFR-TKI，改為接受全腦放療或SRS，可繼續獲得長達12.6個月的疾病緩解時間。Yang等[19]對比了埃克替尼與全腦放療聯合化療治療EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的療效和安全性，發現埃克替尼組患者的iORR、iDCR、顱內疾病無進展生存期(intracranial progression-free survival，iPFS)、PFS和總生存時間均高于或長于全腦放療聯合化療組患者。說明TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的療效確切，明顯優于傳統的放化療。

1.2 二代EGFR-TKI 與傳統的放化療相比，一代EGFR-TKI已被證實可提高EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的iORR、延長PFS，但是在治療9～12個月后患者均出現耐藥[20]。二代EGFR-TKI如阿法替尼能克服一代EGFR-TKI易發生耐藥的缺點，與吉非替尼比較，阿法替尼可延長EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的PFS；與化療比較，阿法替尼可顯著延長19號外顯子突變型NSCLC腦轉移患者的總生存時間[21]。

阿法替尼對EGFR突變型晚期NSCLC療效肯定，對腦轉移病灶也有明顯的治療效果，但對腦轉移瘤的作用不確定。Wei等[22]回顧性分析74例阿法替尼治療EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的臨床資料，發現單純阿法替尼治療后患者的iORR和iDCR分別為81.1%、95.9%，而聯合放療并不能提高顱內轉移瘤的控制率。然而，Ikeuchi等[23]報告1例經阿法替尼聯合SRS治療的19號外顯子缺失突變和20號外顯子插入突變共存的老年肺腺癌腦轉移患者(70歲)，經聯合治療后得到完全緩解。由此看來，阿法替尼治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的療效確切，但是聯合放療是否能提高局控率和生存率，目前的研究結論尚不一致，且相關報道較少，需大量的前瞻性、隨機、對照研究進一步證實。

1.3 三代EGFR-TKI 三代EGFR-TKI代表藥物為奧西替尼。由于耐藥等因素，EGFR突變型NSCLC腦轉移患者經EGFR-TKI治療后的顱內復發率較高[9]。一代EGFR-TKI治療后常見的耐藥突變為T790M突變。AURA3研究采用奧西替尼或鉑類聯合培美曲塞化療治療一代EGFR-TKI治療失敗后出現T790M突變的EGFR突變型NSCLC腦轉移患者，結果顯示，奧西替尼組無癥狀腦轉移患者中位PFS為8.5個月，而鉑類聯合培美曲塞組無癥狀腦轉移患者中位PFS僅為4.2個月[24]，說明奧西替尼治療T790M突變型NSCLC腦轉移效果更好。FLAURA研究對比了奧希替尼與吉非替尼或厄洛替尼治療556例EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的療效，結果顯示，奧希替尼可延長患者的iPFS和PFS，降低疾病進展風險和死亡風險，提高客觀緩解率，建議EGFR-T790M突變型NSCLC腦轉移患者優先選擇奧希替尼治療，此建議已寫入指南[25]。

AZD3759是一種具有強大血腦屏障穿透能力的新型三代EGFR-TKI，在血漿和腦脊液中的濃度可達到1 ∶1[26]。BLOOM研究發現，AZD3759治療顱外病灶無優勢，但對于顱內轉移病灶效果非常好[27]。AZD3759在單純腦轉移且原發灶得到控制的EGFR突變型NSCLC中具有極顯著的應用前景，但目前相關研究報道較少，有待進一步研究。

2 放療聯合EGFR-TKI治療

2.1 全腦放療聯合EGFR-TKI 全腦放療是公認的治療腦轉移的有效方法，且不受轉移數目和轉移灶大小的限制，能明顯提高iDCR，但對總生存期的改善作用不大、副反應多[28]。Mulvenna等[16]在非劣效性3期QUARTZ試驗中發現，相對于對癥支持治療，全腦放療可改善年齡<60歲、功能狀態評分≥70分、無顱外轉移且原發灶得到有效控制的NSCLC腦轉移患者的預后，且副反應可耐受。由此看來，不能全盤否定全腦放療對腦轉移患者生存預后的改善作用，需要區別對待。全腦放療聯合EGFR-TKI是EGFR突變型NSCLC腦轉移治療方法之一，其中全腦放療介入的時間是目前的研究熱點。

由于血腦屏障的因素，大多數藥物對腦轉移治療效果較差，EGFR-TKI也不例外。那么全腦放療聯合EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的效果如何？一項meta分析顯示，與單純EGFR-TKI治療效果相比，先全腦放療后采用厄洛替尼或吉非替尼治療可延長患者的iPFS和總生存期，改善患者的生存狀態[29]。Magnuson等[30]發現，先接受放療治療的EGFR突變型NSCLC腦轉移患者中位總生存期長于先接受EGFR-TKI治療的患者；而與先接受EGFR-TKI治療的患者相比，先接受SRS亞組患者的總生存期更長，而先接受全腦放療亞組的總生存期與之比較差異無統計學意義，但先接受全腦放療亞組的iPFS優于先接受EGFR-TKI治療組，因此作者認為推遲放療可能對EGFR突變型NSCLC腦轉移患者生存不利。

目前，針對全腦放療同步EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的療效仍存在爭議，有的研究結果顯示全腦放療同步EGFR-TKI治療能改善其生存狀態，但有的結果顯示該方案不能延長總生存期，有的結果甚至提示該方案對iPFS無改善作用。例如，Chen等[31]回顧性分析105例EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的資料，發現EGFR-TKI同步全腦放療治療組的iORR、中位總生存期、中位iPFS均高于單純EGFR-TKI治療組和EGFR-TKI后全腦放療治療組，說明同步治療能帶來短期和長期的生存獲益，且沒有增加毒副反應。Wang等[32]回顧性分析181例EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的臨床資料(其中有癥狀腦轉移患者49例，無癥狀腦轉移患者132例)，在無癥狀腦轉移組中，先行腦部放療亞組的中位總生存期長于先接受EGFR-TKI治療亞組，其中腦部放療與EGFR-TKI同步治療亞組、腦部放療失敗后EGFR-TKI治療亞組的iPFS長于EGFR-TKI治療失敗后再行腦部放療亞組，但這三組的中位總生存期無顯著差異。Jiang等[33]比較了單純EGFR-TKI治療與EGFR-TKI聯合全腦放療治療的EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的臨床資料，發現EGFR-TKI聯合全腦放療的iPFS、PFS與單純EGFR-TKI治療無差異，而總生存期低于單純EGFR-TKI治療，提示EGFR-TKI聯合全腦放療未能改善EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的生存狀態。導致各研究間結論不一致的原因主要是上述研究均為小樣本回顧性研究，證據不足，需開展關于先放療、甚至同步治療的前瞻性、多中心、大樣本、隨機臨床試驗加以驗證。

2.2 SRS聯合EGFR-TKI SRS是治療腦轉移的主要方法之一，其對EGFR突變型NSCLC腦轉移的治療效果較好，而SRS聯合EGFR-TKI可增強治療效果、改善生存狀態，其中先行SRS后采用EGFR-TKI治療效果更佳。Yang等[34]的研究結果顯示，與EGFR野生型NSCLC腦轉移患者比較，EGFR突變型患者經單純SRS治療后完全緩解率更高，腦轉移復發的中位間隔時間更長；而SRS聯合EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉移患者較單純SRS治療可獲得更長的緩解時間，說明SRS治療EGFR突變型NSCLC腦轉移患者比EGFR野生型NSCLC腦轉移患者更有效，且聯合EGFR-TKI治療效果最好。Magnuson等[35]發現，先接受SRS后接受EGFR-TKI治療的EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的總生存期最高，且優于先接受全腦放療后接受EGFR-TKI治療及先接受EGFR-TKI后接受全腦放療的患者，并避免了全腦放療潛在的神經毒性。由此看來，采用SRS治療EGFR突變型NSCLC腦轉移患者，不僅能提高腦轉移的局控率，還能改善患者總生存時間。

3 小結與展望

EGFR-TKI、SRS治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的療效無論在局控率和生存時間方面均得到肯定，放療聯合EGFR-TKI治療對腦轉移的局控率可起到進一步提高的作用；但在全腦放療聯合EGFR-TKI對總生存期的影響方面，目前的研究結果不一致，在EGFR-TKI耐藥后、腦轉移復發后將如何治療值得進一步探索。全腦放療后局部加量、同期加量調強放療、同期加量圖像引導調強放療或可作為聯合EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉移患者新的選擇方式，其中同期加量圖像引導調強放療治療更精準、副反應更少，而其聯合EGFR-TKI治療是否可成為EGFR突變型NSCLC腦轉移更有效的治療方法，值得開展相關的臨床研究。另外，關于放療同步EGFR-TKI與先放療后EGFR-TKI在治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的差異，目前無相關前瞻性、大樣本、隨機對照研究的結果，也需要積極開展。