曲美他嗪聯合養心氏片防治放療相關心臟損傷的臨床療效觀察及作用機制研究

遲紅玉　柴苗苗　崔麗　郭兆增　妥少勇　曹月娟

摘要 目的：觀察曲美他嗪聯合養心氏片防治放療相關心臟損傷的臨床療效，并探討其可能的作用機制。方法：選取2017年8月至2018年11月天津市人民醫院收治的接受胸部放療患者72例作為研究對象，按隨機數字表法隨機分為對照組、單藥組和雙藥組，每組24例。對照組采用常規放射治療，單藥組于放療首日開始服用曲美他嗪20 mg/次，3次/d，服用至放療結束;雙藥組于放療首日開始服用曲美他嗪20 mg/次，3次/d，聯合養心氏片3片/次，3次/d，服用至放療結束，分別于放療前、放療劑量達到30 Gy、40 Gy及放療結束時觀察是否出現心臟損傷相關的臨床表現，檢測心電圖、心肌標志物（cTnT、BNP、心肌酶譜）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及白細胞介素-6（IL-6）等指標，觀察其變化。結果：與對照組相比，用藥組在臨床癥狀改善、心電圖、超聲心動圖、心肌標志物等臨床指標變化差異有統計學意義，在SOD、MDA、IL-6等分子機制上看變化差異有統計學意義。結論：曲美他嗪聯合養心氏片能在一定程度上有效防治放療期間發生的心臟損傷，安全性好，值得在臨床上推廣應用，養心氏片聯合曲美他嗪對于放射性心臟損傷的保護作用機制可能是減輕輻射導致的氧化應激及炎性反應。

關鍵詞 放療;心臟損傷;曲美他嗪;養心氏片;作用機制;心肌標志物;氧化應激;炎性反應

Abstract Objective：To observe clinical efficacy of trimetazidine combined with Yangxinshi Tablets in prevention and treatment of radiotherapy-related cardiac injury， and to explore its possible mechanism.Methods：A total of 72 patients receiving chest radiotherapy admitted in Tianjin People′s Hospital from August 2017 to November 2018 were selected as study objects and randomly divided into control group， single-drug group and double-drug group， with 24 cases in each group.The control group was given routine radiotherapy.The single-drug group was given trimetazidine 20 mg each time since the beginning of radiotherapy， 3 times a day， until the end of radiotherapy.The double-drug group was given trimetazidine 20 mg each time since the beginning of radiotherapy， 3 times a day， combined with Yangxinshi Tablets 3 tablets each time， 3 times a day， until the end of radiotherapy.Before the radiotherapy， when the radiotherapy dose reached 30 Gy and 40 Gy， and at the end of radiotherapy， cardiac injury-related clinical manifestations were observed.Electrocardiogram， myocardial markers（cTnT， BNP and myocardial zymogram）， malondialdehyde（MDA）， superoxide dismutase（SOD）and interleukin-6（IL-6）were detected and their changes were observed.Results：Compared with the control group， there were significant differences in the drug groups in the improvement of clinical symptoms， electrocardiogram， echocardiography， myocardial markers and other clinical indicators， and in the changes of molecular mechanisms like SOD， MDA and IL-6.Conclusion：Trimetazidine combined with Yangxinshi Tablets can effectively prevent and treat heart injury during radiotherapy to a certain extent.It is safe and worthy of clinical application.The protective mechanism of Yangxinshi Tablets combined with trimetazidine for radiotherapy-induced cardiac injury may be related to alleviating oxidative stress and inflammatory reaction caused by radiation.

Keywords Radiotherapy; Cardiac injury; Trimetazidine; Yangxinshi Tablets; Mechanism; Myocardial markers; Oxidative stress; Inflammatory reaction

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.027

放療作為惡性腫瘤的主要治療方法之一，廣泛應用于肺癌、乳腺癌、食管癌、胸腺癌等疾病，接受放療患者在X線的照射下很容易引起心臟損傷，導致不同程度的放射性心臟病[1]。放射性心臟損傷是縱隔及胸部等部位惡性腫瘤放射治療后發生的嚴重并發癥，目前尚無有效防治方法。曲美他嗪是一種可以優化心肌能量代謝的哌嗪化合物，增強心肌收縮力，改善心肌供氧，通過抑制游離脂肪酸β的氧化促進心肌細胞功能的恢復[2]。有研究顯示[3]，曲美他嗪通過調節Bax和bcl-2的表達，可以有效減輕損傷的心肌細胞凋亡，改善再灌注損傷后的心肌血流;同時可以改善不穩定型心絞痛患者血管內皮功能，減輕機體的炎性反應，對心肌缺血再灌注的治療具有指導意義。養心氏片的主要成分是黃芪、靈芝、黨參、丹參、葛根、地黃、當歸、淫羊藿、延胡索（炙）、山楂、炙甘草等13味中藥。主要功效有扶正固本，益氣活血，通脈止痛的作用，養心氏片的現代藥理研究發現表明[4]，具有擴張冠脈改善心肌供血，清除多種氧自由基防止再灌注損傷，抗血小板聚集防止血栓形成的作用，可增加冠脈血液流量，同時可以改善血流變指標、抗心肌缺血。曲美他嗪和養心氏片通過不同的作用機制發揮對心臟的保護及治療作用，而二者聯合對放射性心臟損傷的治療作用目前尚無相關研究報道，本研究將評價曲美他嗪聯合養心氏片防治放療相關心肌損傷的臨床療效及作用機制，為應用于臨床提供試驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2018年11月天津市人民醫院收治的接受胸部放療患者72例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組、單藥組和雙藥組，每組24例。其中男46例，女26例，年齡29～79歲，平均年齡（58.89±9.63）歲，其中肺癌患者28例，食管癌患者19例，胸腺癌患者4例，乳腺癌患者21例，且具有接受放療的指征，3組患者一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經過我院倫理委員會審核同意（倫理審批號：2016YJ027）。

1.2 診斷標準 所有患者均經手術或穿刺病理學檢查證實為胸部惡性腫瘤;具有接受放療指征;肝腎功能正常;患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 在放療的過程中同步接受化療或者靶向治療;既往嚴重冠心病病史;嚴重肝腎功能損害不能口服藥物的患者;預計生存期小于6個月患者。

1.4 治療方法 對照組給予常規放療，雙藥組的患者于放療首日服用曲美他嗪（施維雅天津制藥有限公司，國藥準字H20055465）20 mg/次，3次/d，養心氏片（青島國風藥業股份有限公司，國藥準字Z37021102）2.4 g/次，3次/d，服用至放療結束;單藥組患者服用曲美他嗪，20 mg/次，3次/d，服用到患者放療結束。

1.5 觀察指標 3組患者分別于放療前、放療30 Gy、放療40 Gy、放療結束時觀察是否出現心臟損傷相關的臨床表現，檢測心電圖、心肌標志物（cTnT、BNP、心肌酶譜）等臨床指標，測量SOD、MDA以及IL-6的濃度定量。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，其中計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

用藥組與對照組在臨床癥狀改善、心電圖、超聲心動圖、心肌標志物等臨床指標比較，差異有統計學意義（P<0.05），SOD、MDA、IL-6等分子機制比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2～5。

3組患者放療前在性別、年齡、吸煙、既往有無化療史、高血壓、糖尿病等一般資料比較差異無明顯統計學意義，具有可比性（均P>0.05）。

3 討論

曲美他嗪是一種具有顯著抗缺血特性的代謝劑，它通過抑制β-氧化途徑中的末端酶改變能量底物代謝，增強葡萄糖代謝，因此它以較少的氧氣消耗維持所需的能量產生[5]。放射線可誘導心肌細胞纖維化，導致心肌缺血缺氧，最終使心肌細胞凋亡，研究顯示曲美他嗪可以通過降低血漿中乳酸脫氫酶（LDH），肌酸激酶同工酶（CK-MB），活性氧自由基（ROS）和丙二醛（MDA）水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶水平，減輕心肌損傷和氧化應激，還可以減少心肌梗死面積和細胞凋亡，此外，曲美他嗪通過降低LC3-II，Beclin1，ATG5和ATG7的蛋白質和信使RNA水平來抑制再灌注損傷誘導的自噬，增加細胞活力和細胞內SOD濃度，抑制H/R誘導的細胞凋亡和ROS產生[6]。從中醫角度分析放射線屬于中醫“熱邪”范疇，熱能化火，火熱消耗人體陰津而致病，這種熱毒之邪來勢兇猛、險惡，極易傷陰耗氣，致使人體正氣不足、抵抗力下降。養心氏片中的主要成分黃芪具有益氣養陰、扶正祛邪、養心通脈的作用，當代研究顯示黃芪有增強機體免疫功能、抗氧化應激、延緩衰老、強心、調節血壓、抗腫瘤等作用，可在一定程度上抵抗熱毒對機體的損傷。Zhang H等[7]研究發現，養心氏片通過調節多種代謝途徑，包括氧化應激，能量代謝，脂肪酸和氨基酸代謝發揮對心臟的保護作用，其作用機制可能為增強體內清除自由基和活性氧的能力，通過加速細胞內肉堿轉運加速脂肪酸氧化，為心肌提供能量，減弱神經酰胺，減少心肌細胞凋亡，尚有報道稱養心氏片對心血管的保護作用主要涉及免疫系統，其作用機制有待進一步研究。目前對于放射性心臟損傷的研究越來越受到國內外學者的關注，臨床上放射性心臟損傷的早期預測及其防治，對降低晚期放射性損傷發生及其嚴重程度顯得尤為重要。本研究通過在放療過程中早期應用曲美他嗪聯合養心氏片干預并觀察心電圖、心肌標志物等指標變化，來防治晚期出現的致命性后果，結果證實二者聯合應用能減少放療期間患者心臟損傷，且安全性良好，值得臨床推廣應用，后期隨訪仍然關鍵，需要進一步的驗證和探索更大樣本、多中心的研究進一步證實。

參考文獻

[1]遲紅玉，曹月娟.放療導致心臟損傷的發生機制及防治進展[J].天津醫藥，2018，46（10）：1140-1144.

[2]Tsioufis K，Andrikopoulos G，Manolis A.Trimetazidine and cardioprotection：facts and perspectives[J].Angiology，2015，66（3）：204-210.

[3]He C，Cao S，Tong Z，et al.Trimetazidine ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Pak J Pharm Sci，2018，31（4）：1691-1696.

[4]張強，劉珂，牛紅梅，等.養心氏片對冠心病心肌PCI術后缺血再灌注損傷的治療效果[J].云南中醫學院學報，2018，41（2）：15-18.

[5]Kallistratos MS，Poulimenos LE，Giannitsi S，et al.Trimetazidine in the Prevention of Tissue Ischemic Conditions[J].Angiology，2019，70（4）：291-298.

[6]Wu S，Chang G，Gao L，et al.Trimetazidine protects against myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting excessive autophagy[J].J Mol Med（Berl），2018，96（8）：791-806.

[7]Zhang H，Zhao Y，Xia Z，et al.Metabolic profiles revealed anti-ischemia-reperfusion injury of Yangxinshi tablet in Rats[J].J Ethnopharmacol，2018，214（25）：124-133.

（2019-04-29收稿 責任編輯：徐穎）