小劑量氯胺酮復合舒芬太尼對宮頸癌根治術后鎮痛及抑郁情緒的影響

仲晨晨，王春燕，凡浙錄，李波

(1.山西醫科大學麻醉系，太原 030001； 2.山西醫科大學第一醫院麻醉科，太原 030001)

宮頸癌是常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，近年來發病趨于年輕化，且死亡率一直較高，多數患者首選手術方式治療[1]。為防止癌細胞增殖和轉移，患者往往需接受全子宮廣泛切除術+盆腔淋巴結清掃術來提高生存率[2]。由于手術范圍較廣，往往對女性患者生理和心理方面造成嚴重的影響。宮頸癌根治術后24 h疼痛最顯著，持續劇烈的疼痛可致患者器官功能障礙，延長康復和住院時間。由于手術部位特殊及對疾病的恐懼，有調查顯示術后早期宮頸癌患者抑郁的發生率可達48%[3]。氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體的非競爭性拮抗劑，在與阿片類藥物聯合應用時可產生協同效應，從而減少阿片類藥物用量[4]。小劑量氯胺酮用于患者自控靜脈鎮痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)的有效性比對乙酰氨基酚、α2受體激動劑更強[5]。此外，有研究表明小劑量氯胺酮對患者術后情緒有積極作用，可產生抗抑郁療效[6-7]。本研究旨在評估小劑量氯胺酮復合舒芬太尼對宮頸癌根治術后患者PCIA鎮痛效果及抑郁情緒的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年10月至2018年6月山西醫科大學第一醫院婦科擬行擇期宮頸癌根治術住院患者90例，采用隨機數字法分為S1、S2、SK組，各30例。納入標準：年齡18～65歲；符合美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級；體質指數<30 kg/m2；術前評估肝、腎功能正常。排除標準：合并嚴重心腦血管疾病者，嚴重高血壓者；術前有精神異常者[包括術前Zung抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)評分≥50分]，手術困難者，顱內壓、眼內壓增高者；長期或近期服用鎮靜劑、鎮痛劑、非甾體類藥物、糖皮質激素類藥物、精神類藥物者，酗酒、吸毒者；對本研究中任一藥物成分出現過敏者。三組患者年齡、體重、腫瘤分期比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署了知情同意書。

表1 三組宮頸癌患者一般資料比較

S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg；a為F值，b為χ2值

1.2麻醉方法 所有患者進入手術室后均開放外周靜脈通路，術中監測無創血壓、脈搏血氧飽和度、心電圖和呼氣末二氧化碳分壓等常規監測項目。均采用靜吸復合全身麻醉方法，靜脈快速誘導依次使用舒芬太尼0.4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg。待患者血壓、心率等指標穩定后行氣管內插管機械控制呼吸。麻醉維持使用0.5%～1.5%七氟烷，丙泊酚3～4 mg/(kg·h)+瑞芬太尼0.2～0.4 μg/(kg·h)。術中根據血壓、心率等情況調整麻醉藥物濃度，密切觀察患者生命體征變化，間斷給予羅庫溴銨0.15 mg/kg。手術結束前45 min停用羅庫溴銨，關閉腹膜后停止吸入七氟烷，術畢前10 min連接PCIA(江蘇人先醫療科技有限公司REHN 11)。三組PCIA鎮痛方案：S1組舒芬太尼2 μg/kg，S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg，SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg。三組均加托烷司瓊5 mg，并用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL。參數設置均為首次劑量2 mL，背景輸注量2 mL/h，自控劑量每次1 mL，鎖定時間10 min，極限量10 mL/h。術畢待患者滿足拔管指征后拔除氣管導管，Steward達4分離開恢復室，告知患者及家屬PCIA正確使用方法。

1.3觀察指標 比較三組患者手術時間、麻醉時間。觀察和記錄三組患者術后1、6、12、24、48 h的視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、Ramsay鎮靜評分，記錄術后48 h 采用SDS評價各組抑郁程度。詳細記錄各組48 h內惡心嘔吐、呼吸抑制、頭暈頭痛、精神癥狀的發生率，統計PCIA按壓總次數，連續監測各時刻生命體征變化，防止不良反應的發生。VAS評分：0分，代表無痛；10分，代表難以忍受的劇痛。0～10分分別表示不同程度的疼痛[8]。Ramsay鎮靜評分2～4分表示鎮靜滿意[9]。SDS評分:<50分無抑郁狀態，50～59分輕度抑郁狀態，60～69分中度抑郁狀態，≥70分重度抑郁狀態，評分越高，抑郁狀態越嚴重[10]。

2 結 果

2.1三組患者手術時間和麻醉時間比較 三組患者手術時間、麻醉時間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2三組患者術后不同時點間VAS、Ramsay鎮靜評分比較 術后6、12、24、48 h各組VAS評分呈下降趨勢(P<0.05)。術后6、12、24、48 h S2組和SK組患者VAS評分顯著低于S1組(P<0.05)，SK組患者 VAS評分顯著低于S2組(P<0.05)，三組組間、時點間比較差異均有統計學意義(P<0.01)，組間和時點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)；術后6、12、24、48 h各組Ramsay鎮靜評分呈下降趨勢(P<0.01)，三組間、組間和時點間交互作用比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

組別例數手術時間麻醉時間S1組30211±37245±40S2組30227±34268±42SK組30223±32260±41F值1.7582.432P值0.1780.094

S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

表3 三組宮頸癌患者術后不同時點間VAS、Ramsay鎮靜評分比較 (分，

VAS：視覺模擬評分；S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

2.3三組患者術后48 h SDS抑郁情緒比較 三組抑郁程度比較差異有統計學意義(H=11.361，P=0.003)，進行兩兩比較顯示，S1、S2組抑郁程度比較差異無統計學意義(P=0.346)，S1、S2組患者抑郁程度顯著重于SK組(P=0.005)，見表4。

表4 三組宮頸癌患者術后48 h SDS抑郁情緒比較 (例)

SDS：抑郁自評量表；S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

2.4三組患者不良反應發生率、PCIA按壓總次數比較 三組患者術后48 h內均未出現呼吸抑制、精神癥狀，三組患者術后48 h內惡心嘔吐、頭暈頭痛的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；S2組、SK組患者PCIA按壓總次數顯著少于S1組(P<0.05)，SK組與S2組PCIA按壓總次數比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 三組宮頸癌患者術后48 h內不良反應發生率、PCIA按壓總次數比較

S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg；a與S1組比較，P<0.05；a為χ2值，b為F值

3 討 論

宮頸癌在女性惡性腫瘤中的發病率僅次于乳腺癌，宮頸癌根治術后大量炎癥介質釋放可引起患者劇烈的疼痛。術后有效的疼痛管理是加速康復外科環節中非常重要的一環[11]。術后有效的疼痛管理可以降低患者心腦血管疾病和術后肺部感染的發生風險，預防血栓的形成，有利于胃腸道功能恢復，從而促進機體快速康復[12]。

目前臨床上常用的術后鎮痛藥物包括阿片類藥物和非甾體類藥物。舒芬太尼是一種強效μ阿片受體激動劑，具有起效迅速、效果顯著、蓄積量少的特點。但其劑量越大，惡心嘔吐等不良反應發生率越高[13]。非甾體類解熱鎮痛抗炎藥在多模式鎮痛中有顯著減少阿片類藥物的作用。但大劑量、重復使用具有封頂效應，可增加心血管系統疾病及消化道潰瘍發生風險[14]。

小劑量氯胺酮靜脈持續泵注要求泵注速率≤20 μg/(kg·min)[15]。Himmelseher和Durieux[16]認為，氯胺酮用于術后鎮痛劑量<2.5 μg/(kg·min)患者不會出現精神系統癥狀。本研究結果顯示，SK組患者術后各時點VAS評分顯著低于S1組(P<0.05)，PCIA按壓總次數顯著少于S1組(P<0.05)，表明小劑量氯胺酮復合舒芬太尼用于PCIA可增強單一舒芬太尼PCIA鎮痛效果；SK組患者術后各時點VAS評分顯著低于S2組(P<0.05)，表明小劑量氯胺酮復合舒芬太尼用于PCIA可增強鎮痛療效，減少舒芬太尼的用量。 氯胺酮可以通過多種機制調節疼痛信號，其中最主要的是非競爭性拮抗NMDA受體。NMDA受體是一種存在于脊髓上的興奮性谷氨酸受體，參與疼痛信號的傳遞。氯胺酮阻滯了NMDA受體通道的平均開放時間和開放頻率，重置了神經元的超興奮。小劑量氯胺酮阻斷NMDA受體可以阻止中樞敏化和減輕阿片類藥物引起的痛覺過敏[17-18]。此外，有研究認為，小劑量氯胺酮還可以抑制腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎癥細胞因子的升高[19-20]。

宮頸癌根治術后，由于女性生殖器官的切除及對疾病的恐懼，患者易出現抑郁情緒。SDS由Zung編制而成，可比較準確地反映患者是否出現抑郁狀態[21]。本研究結果表明，S1、S2組患者抑郁程度顯著重于SK組(P<0.05)，說明小劑量氯胺酮對宮頸癌術后患者可產生抗抑郁療效。氯胺酮可作用于大腦內側前額葉皮質，激活蛋白合成通路，導致α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸/NMDA活性比率增高，激活下游突觸信號通路，增加腦源性神經營養因子表達，從而提高神經突觸的數量和成熟程度，實現突觸網絡重構，產生抗抑郁療效[22-23]。

本研究結果還顯示，三組患者術后48 h內均未出現呼吸抑制、精神癥狀，三組患者術后48 h內惡心嘔吐、頭暈頭痛的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明小劑量氯胺酮復合舒芬太尼用于PCIA并未增加不良反應的發生率。由于樣本量較少，本研究可能存在一定的局限性，增加舒芬太尼的使用，其不良反應發生率并無統計學意義，有待大樣本、多中心研究進一步證實。

綜上所述，小劑量氯胺酮復合舒芬太尼用于PCIA可增強鎮痛療效，改善宮頸癌術后患者抑郁情緒，且未明顯增加不良反應發生率，可為加速康復外科理念下宮頸癌根治術后鎮痛用藥提供參考。