環孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進展▲

蘇 丹 陳 露 張 蕾 沈愛宗

[1 中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)藥劑科，安徽省合肥市 230001，電子郵箱：sudan422@126.com；2 安徽中醫藥大學藥學院，合肥市 230012]

【提要】 環孢素是臨床上常用的強效免疫抑制劑，主要通過細胞色素P450酶中的CYP3A4酶系統在體內代謝。唑類抗真菌藥可抑制CYP3A4酶的活性，從而提高環孢素的血藥濃度。因此，唑類抗真菌藥與環孢素合用時，應監測環孢素的血藥濃度，便于調整給藥劑量，以避免或減少不良反應的發生。本文就環孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進行綜述。

環孢素是一種鈣調磷酸酶抑制劑,因具有強免疫抑制作用而廣泛地用于器官移植患者的治療，也可用于多種自身免疫性疾病的治療，而諸多藥物均與環孢素存在相互作用，從而影響環孢素的血藥濃度[1-2]。鈣調神經磷酸酶已被確定為真菌細胞內鈣穩態的重要調節劑之一，因此，鈣調神經磷酸酶信號傳導的抑制是一種新的抗真菌策略，其既有減弱真菌毒力又有增加抗真菌劑的功效，同時抑制抗真菌劑抗性[3]。環孢素經細胞色素P450酶中的CYP3A4 酶系統代謝，所以凡經細胞色素P450酶代謝的抗真菌藥，都與環孢素存在相互作用。唑類抗真菌藥(伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑等)在體內的代謝主要是以其環上的氮原子與細胞色素P450系統的血紅素鐵結合，從而抑制CYP3A4酶活性，與環孢素合用可以減慢環孢素的代謝,使環孢素的血濃度升高[3]。由于環孢素的血藥濃度與患者肝、腎功能損害，神經系統損害，高血壓等不良反應有關，故環孢素與唑類抗真菌藥合用時，應監測環孢素的血藥濃度，便于調整給藥劑量，以避免或減少不良反應的發生。本文就環孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進展進行綜述。

1 伏立康唑

伏立康唑是目前臨床經常使用的新一代抗真菌藥物，主要通過肝臟代謝，可抑制CYP3A4酶活性。于金龍等[5]采用棋盤微量稀釋法觀察伏立康唑聯合環孢素對白色念珠菌的體外抗菌效果，結果顯示，伏立康唑與環孢素聯合使用對耐藥白色念珠菌有協同作用，而對于敏感白色念珠菌則表現為無關作用，由此認為對于耐藥白色念珠菌，環孢素對伏立康唑有增敏作用。劉曉等[6]觀察環孢素聯合伏立康唑治療腎病綜合征合并肺部真菌感染患者的臨床效果，發現加用伏立康唑后患者環孢素血藥濃度明顯增加，并出現血鉀升高、肢體抖動等并發癥。丁雄芳等[7]報告了2例惡性血液病合并真菌感染患者,其采用環孢素聯合伏立康唑治療后均引起高血鉀癥。曲彩紅等[8]報告1例18歲女性外周造血干細胞移植術后發生肺部真菌感染患者，采用環孢素聯合伏立康唑治療后出現牙關緊閉、四肢抽搐等癲癇樣發作癥狀,急查環孢素血藥濃度為378 ng/L,考慮其癲癇樣發作與環孢素血藥濃度過高有關。Shinde等[9]研究了生物膜相關的白色念珠菌對環孢素聯合唑類抗真菌藥的敏感性，發現形成期和成熟期生物膜對伏立康唑和氟康唑具有完全抗性，但形成期生物膜對伏立康唑和氟康唑的抗性可通過聯合使用環孢素完全恢復，并且使生物膜變得更加敏感。還有學者回顧性分析采用環孢素聯合伏立康唑治療的免疫力低下兒童的臨床資料，發現與伏立康唑聯合使用會升高環孢素的血藥濃度[10-11]。

2 氟康唑

氟康唑具有優異的口服生物利用度、穩定的腸胃外制劑和最小的藥物相互作用等優點，因此被廣泛用于治療和預防真菌感染[12]。易林高等[13]采用液質聯用法分別測定單用環孢素和環孢素聯合氟康唑時患者環孢素的血藥濃度，結果顯示用藥5 d后，聯合用藥組患者的環孢素血藥濃度比單獨用藥組高178.0%，說明氟康唑會明顯增高環孢素的血藥濃度，故聯合用藥時應減少環孢素的用量，并密切監測環孢素的血藥濃度。廖勇等[14]研究發現，鈣調磷酸酶在阿薩希毛孢子菌對氟康唑的獲得性耐藥中發揮了一定作用，故聯合使用鈣調磷酸酶抑制劑(環孢素)可作為減少長期應用氟康唑出現阿薩希毛孢子菌耐藥的潛在策略。王涌[15]研究表明，環孢素聯合氟康唑可明顯提高真菌性角膜炎的治療效果，可作為一線局部抗真菌藥物使用。

與其他唑類衍生物一樣，氟康唑僅具有抑菌作用，治療重度中性粒細胞減少的治療效果有限，而聯合環孢素則能達到殺菌的效果。Jia等[16]研究證實， 環孢素具有增加白色念珠菌對氟康唑的敏感性的潛力，其機制可能為通過抑制白色念珠菌形成生物膜的能力及菌絲形成，降低白色念珠菌與細胞黏附相關基因和藥物轉運蛋白的表達。此外，環孢素聯合氟康唑還可以降低白色念珠菌細胞表面疏水性并增加產生生物膜的白色念珠菌分離物中的細胞內鈣濃度。Cordeiro等[17]研究發現，環孢素聯合氟康唑能夠以浮游形式抑制近平滑念珠菌屬物種復合物的生長，以減少成熟生物膜中細胞的存活并防止生物膜形成。鈣調神經磷酸酶抑制劑有提高抗真菌藥物效率的潛力，因此，使用環孢素靶向抑制鈣調神經磷酸酶信號傳導劑可預防和治療生物膜白色念珠菌感染。

3 伊曲康唑

伊曲康唑是一種人工合成的三唑類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性和良好的耐受性，可用于治療侵襲性曲霉菌病。環孢素與伊曲康唑合用時，對伊曲康唑代謝物羥基伊曲康唑血藥濃度的影響較大，從而增強伊曲康唑的抗菌效果[18]。王非等[19]檢測單獨使用環孢素及環孢素聯合伊曲康唑后大鼠體內環孢素和伊曲康唑的血藥濃度，結果顯示，環孢素與伊曲康唑之間存在相互作用，兩者可相互提高彼此的血藥濃度。還有研究發現，伊曲康唑可顯著增加環孢素和他克莫司的血藥濃度[20]。Leather等[21]研究發現，伊曲康唑可明顯增加環孢素和他克莫司的血藥濃度，而伊曲康唑血藥濃度與他克莫司或環孢素的血藥濃度之間沒有相關性。因此，當伊曲康唑聯合環孢素和他克莫司治療時，應減少他克莫司和環孢素的劑量，且應密切監測他克莫司和環孢素的血藥濃度，以指導進一步用藥。

4 酮康唑

酮康唑是一種廣譜抗真菌藥，其對于念珠菌、各種深部真菌所引起的感染具有良好的治療效果[22]，但其嚴重的肝毒性限制了其應用，臨床使用時應盡量減少酮康唑的用藥劑量。Gonzalez等[23]研究發現，環孢素聯合低劑量酮康唑可以調節CYP3A4酶活性，從而改變環孢素血藥濃度與時間的曲線的形狀，其機制是由于酮康唑對肝微粒體細胞色素P-450依賴性混合功能氧化酶系統的抑制作用。Iyengar等[24]觀察環孢素聯合酮康唑治療的糖皮質激素依賴性腎病綜合征患兒效果和安全性，結果顯示，聯合用藥可明顯降低環孢素的使用劑量，且療效與單獨用藥相當，并未出現嚴重并發癥，說明聯合使用酮康唑可以降低免疫抑制藥物成本，同時保持治療安全性和有效性。

5 咪康唑

咪康唑具有廣譜、高效和不良反應小的優點[25]，廣泛應用于臨床,常見的劑型有軟膏、栓劑、陰道用軟膠囊等,但其油水分配系數偏大,穿透皮膚、黏膜的能力弱[26]。Tajima-Okubo等[27]研究發現，口服咪康唑凝膠聯合環孢素治療腎病綜合征合并口腔念珠菌感染患者，其凝血酶原時間-國際標準化比值和環孢菌血藥濃度明顯增加，提示在使用抗凝血藥物及環孢素治療時，應謹慎使用咪康唑。

6 結 語

環孢素A是CYP3A4酶和P-糖蛋白的底物，因此可受到CYP3A4酶及P-糖蛋白抑制劑和誘導物的影響[23]。唑類抗真菌藥可通過抑制CYP3A4酶及P-糖蛋白而增加環孢素的血藥濃度，兩者聯用時應常規監測環孢素的血藥濃度，在確保維持療效的藥物濃度下，降低環孢素的肝腎毒性，合理利用其藥物相互作用，降低治療費用，為患者減輕經濟負擔。