新藥是如何研發(fā)出來的

陳夢溪

《新藥的故事》

梁貴柏/著

譯林出版社

2019年7月出版

從廣為人知的降壓藥，到備受關(guān)注的宮頸癌疫苗，從價格一度令人瞠目結(jié)舌的乙肝疫苗，再到有望對抗多種癌癥的抗癌藥物……新藥研發(fā)的歷史也是人類對抗疾病的斗爭史。

作者梁貴柏博士曾在美國默沙東公司從事新藥研究十多年，是新藥研究領(lǐng)域的資深技術(shù)專家。《新藥的故事》從根源上講清了藥物治療的原理——人體每時每刻都在依靠同時發(fā)生的成千上萬的化學(xué)反應(yīng)維持生命的“正常狀態(tài)”。各種代謝和循環(huán)不能太快，也不能太慢，從分子層面說，就是各種功能性蛋白質(zhì)的表達(dá)不能太多，也不能太少。一旦超出正常范圍，人體就會進(jìn)入“病態(tài)”。

藥物治療就是用化學(xué)物質(zhì)來改變?nèi)梭w內(nèi)的某個特定的生物過程。作者舉了2型糖尿病的例子，此病是因人體內(nèi)葡萄糖代謝發(fā)生了紊亂，使得血糖持續(xù)升高，通過服用西格列汀等新型糖尿病藥物可以改變患者的葡萄糖代謝，將血糖降下來。但如果藥物把血糖降得太多了，也會給病人帶來生命危險。這就是那句老話，不能離開劑量談藥效，因?yàn)椤皠┝吭斐啥舅帯薄?/p>

在藥物的研發(fā)過程中，安全指數(shù)是很重要的標(biāo)志桿，安全指數(shù)就是最高安全劑量與最低有效劑量的比值。作者舉例，比如一款藥物在臨床實(shí)驗(yàn)中沒有觀察到副作用的最高劑量是每千克體重40毫克，除以最低有效劑量每千克體重2毫克，結(jié)果是20，那么這藥的安全指數(shù)就是20。對于不同的副作用安全指數(shù)是不同的，對于不同人群安全指數(shù)也不同，如果一款藥可以用于嬰幼兒，那么它的安全指數(shù)一定是很高的。

作者所在的制藥機(jī)構(gòu)曾研發(fā)一款治療哮喘的藥，雖有預(yù)期的藥效，但在大鼠安評實(shí)驗(yàn)中，這個藥物引發(fā)了肝腫大，沒有足夠的安全指數(shù)，也就沒有進(jìn)行臨床試驗(yàn)。于是研究人員重新回到實(shí)驗(yàn)室，尋找新一代藥物，在安全和有效的夾縫中探索出了新一代安全指數(shù)高的候選藥物，這次研發(fā)耗費(fèi)了18年的時間。

書中作者直言，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率很低，基本就是碰運(yùn)氣。就算有合適的藥，還要經(jīng)過長時間大量的體外實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)，就算全部通過，也有很大幾率因?yàn)檎也坏胶线m的市場和成本等外在原因而得不到進(jìn)一步研發(fā)的機(jī)會。但人類仍舊取得了巨大的成就，讓許多曾令人色變的疾病被攻克。

創(chuàng)新總是青睞善于抓住“機(jī)遇”的人，偶然發(fā)現(xiàn)一只黑天鵝不放過，更深入觀察，就得出天鵝不等于白天鵝的結(jié)論。鐘南山院士在為《新藥的故事》一書作序時寫到了創(chuàng)新的動力，是科學(xué)家出于對未知的好奇心，和對無藥可治的患者的強(qiáng)烈責(zé)任感。他直言，科學(xué)家常常不輕易放過意想不到的現(xiàn)象與實(shí)驗(yàn)結(jié)果，再深入討論，就會有新發(fā)現(xiàn)。