重組人表皮生長(zhǎng)因子預(yù)防鼻咽癌同步放化療患者口腔黏膜炎及對(duì)臨床療效的影響

莊建發(fā)，張恩環(huán)，王藝輝，俞 嘉

鼻咽癌是我國(guó)東南沿海城市的好發(fā)癌種之一，以放療為主的放化療是公認(rèn)的首選治療方法，但也存在較多的不良反應(yīng)[1]。放射性口腔黏膜炎(radiation-induce oral mucositis，RTOM)是鼻咽癌放療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑、潰瘍、壞死并引起疼痛。疼痛程度嚴(yán)重的話可導(dǎo)致患者減少甚至不能進(jìn)食，進(jìn)而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏及免疫力下降，同時(shí)易引起繼發(fā)性細(xì)菌或真菌感染，疼痛也會(huì)帶來(lái)患者負(fù)面情緒及影響睡眠，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，部分患者因無(wú)法耐受暫停甚至放棄放療，從而降低了局部控制率和生存率[2-3]。因此，如何防治鼻咽癌等頭頸部腫瘤患者放療過(guò)程中的RTOM，是放療科醫(yī)務(wù)人員臨床工作中面臨的重要問(wèn)題。本課題組對(duì)同步放化療鼻咽癌患者在放療前行重組人表皮生長(zhǎng)因子(recombinant human epidermal growth factor，rhEGF)口腔噴霧預(yù)防RTOM，取得一定效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年9月在解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○九醫(yī)院就診的103例經(jīng)病理組織學(xué)確診的鼻咽癌患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診且既往未行放療、化療者；(2)卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70 分者；(3)無(wú)慢性口腔疾病史；(4)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并嚴(yán)重高血壓、心臟病、肝腎功能不全、既往有嚴(yán)重血液病、慢性感染等病史；(3)多西他賽、順鉑、rhEGF等藥物過(guò)敏；(4)患有精神病或依從性差；(5)妊娠期婦女。所有患者予劑量模式為7 095 cGy/33 f、每周5次的調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合化療方案為多西他賽和順鉑的同步放化療，根據(jù)有無(wú)使用rhEGF 口腔噴霧分為實(shí)驗(yàn)組(n=60)和對(duì)照組(n=43)。2組患者的性別、年齡、WHO病理組織學(xué)分型、臨床分期[4]、吸煙與否、KPS評(píng)分等基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者基礎(chǔ)資料對(duì)比[例(%)]

注：KPS為卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.2 治療方案

1.2.1 對(duì)照組 (1)放療方案：根據(jù)國(guó)際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)50號(hào)及62號(hào)報(bào)告[5-6]，103例患者均取仰臥位，頭頸肩熱塑面膜和頭枕固定，設(shè)置好體表標(biāo)記后在CT模擬機(jī)上行范圍從顱頂?shù)叫毓乔雄E下2 cm、層厚3 mm的掃描，所得定位圖像通過(guò)院內(nèi)網(wǎng)絡(luò)個(gè)人接入通信系統(tǒng)(personal access communication system, PACS)傳輸?shù)轿锢碛?jì)劃室。靶區(qū)勾畫(huà)及劑量設(shè)定、危及器官限量等參考2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)[7]：危及器官方面一般要求腦干、視交叉、視神經(jīng)、垂體、晶體≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，下頜骨、顳頜關(guān)節(jié)≤60 Gy，腮腺D33≤35 Gy；靶區(qū)方面要求100%處方劑量至少包繞95%計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)的體積，接受到≥110%處方劑量的PTV體積≤20%，PTV體積以外任何地方不能出現(xiàn)≥110%的處方劑量。為減少人為主觀差異，103例靶區(qū)勾畫(huà)和計(jì)劃設(shè)計(jì)都由同一個(gè)副主任醫(yī)師和高年資物理師完成。采用醫(yī)科達(dá)型號(hào)為Synergy的直線加速器6 MV的X射線照射。(2)化療方案：多西他賽(齊魯制藥)75 mg/m2，于第1天靜脈滴注，順鉑(江蘇豪森制藥)20 mg/m2，于第1天至第3天靜脈滴注，每周期21 d。化療過(guò)程中定時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。根據(jù)反應(yīng)予止吐、利尿、抗過(guò)敏等常規(guī)預(yù)防處理，當(dāng)白細(xì)胞<2.0×109時(shí)予以粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)升白處理。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)組 在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上同期使用rhEGF(上海昊海，2 000 IU /ml)口腔噴霧：放療開(kāi)始第1天起，在常規(guī)口腔護(hù)理后將rhEGF噴于口腔黏膜表面，左右頰各噴10次，1次/d，給藥后2 h內(nèi)不可飲水或進(jìn)食。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評(píng)價(jià) 放療完畢后行增強(qiáng)MRI檢查，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[8]分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，其中近期有效率=[(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)]×100%，疾病控制率=[(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.3.2 毒副反應(yīng) 參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)程度分為0～Ⅳ級(jí)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目為消化道毒性、骨髓抑制等。

1.3.3 RTOM評(píng)價(jià) RTOM的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WHO 0～Ⅳ度標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，0級(jí)：無(wú)征象及癥狀；Ⅰ度：黏膜充血水腫，輕度疼痛；Ⅱ度：黏膜充血水腫，點(diǎn)狀潰瘍；Ⅲ度：黏膜充血、水腫，片狀潰瘍，上覆白膜，疼痛加劇，影響進(jìn)食；Ⅳ度：黏膜大面積潰瘍，劇痛，張口困難，不能進(jìn)食。

表2 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者近期療效比較[例(%)]

1.3.4 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)測(cè)定 全部患者在放療開(kāi)始跟結(jié)束時(shí)測(cè)定BMI，公式為體質(zhì)量/身高2，單位為kg/m2。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0整理及分析數(shù)據(jù)，2組間的近期療效、毒副反應(yīng)、RTOM等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，治療前后BMI等計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者的近期有效率和疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 毒副反應(yīng)

對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者治療過(guò)程中骨髓抑制、消化道毒性等副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者毒副反應(yīng)比較[例(%)]

2.3 RTOM發(fā)生率

對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者均發(fā)生Ⅰ級(jí)以上RTOM，實(shí)驗(yàn)組≥Ⅱ級(jí)RTOM發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者RTOM發(fā)生率比較[例(%)]

注：RTOM為放射性口腔黏膜炎

2.4 治療前后BMI

對(duì)照組治療前后BMI分別為24.11±2.21和22.25±2.43，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)；實(shí)驗(yàn)組治療前后BMI分別為24.49±2.39和23.78±2.19，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.086)。

3 討論

鼻咽癌因解剖結(jié)構(gòu)的原因決定了其無(wú)法選擇手術(shù)治療，因此放療為主的放化療是其首選治療方案。放療的電離輻射作用于人體時(shí)會(huì)產(chǎn)生能量的吸收及傳遞，進(jìn)一步導(dǎo)致蛋白質(zhì)和酶等高分子的水平改變，繼而發(fā)生化學(xué)鍵斷裂和分子變性，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡[9]。當(dāng)其作用于口腔黏膜會(huì)導(dǎo)致黏膜細(xì)胞死亡或變性，增加了口腔黏膜的脆性，同時(shí)會(huì)對(duì)腮腺和頜下腺等造成損傷，導(dǎo)致唾液分泌減少進(jìn)而改變口腔環(huán)境，最終導(dǎo)致菌群失調(diào)而產(chǎn)生炎癥[10-11]。同步放化療時(shí)，因化療藥物常見(jiàn)的副作用骨髓抑制會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，進(jìn)而加重口腔黏膜的放射性損傷[12]。以上原因?qū)е铝吮茄拾┑阮^頸部腫瘤行同步放化療時(shí)高發(fā)生率的RTOM。

黏膜損傷后的修復(fù)由該部位的細(xì)胞生長(zhǎng)速度和損傷程度決定，細(xì)胞分子生物學(xué)研究結(jié)果表明黏膜受損后的修復(fù)受到多肽類生長(zhǎng)因子的調(diào)控。rhEGF為53個(gè)氨基酸的單鏈多肽類物質(zhì)，存在于人體各種組織和體液中，通過(guò)與表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞膜上的hECG受體結(jié)合起到促進(jìn)DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞新陳代謝和生長(zhǎng)增殖等生理功能[13]。此外rhECG對(duì)血管再生能起到營(yíng)養(yǎng)支持作用，因此其對(duì)黏膜損傷后的修復(fù)和組織再生具有極其重要的作用。

基于以上原理和研究現(xiàn)狀，本課題組采用rhECG口腔噴霧的方法預(yù)防鼻咽癌同步放化療患者RTOM的發(fā)生，并觀察其對(duì)臨床療效等指標(biāo)的影響。結(jié)果表明，2組近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但疾病控制情況與其他學(xué)者的研究結(jié)果接近[14]。研究表明，患者放療期間體質(zhì)量丟失是不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素[15]，基于此，推測(cè)2組完全緩解差異原因?yàn)椋簩?duì)照組因其較高的≥Ⅱ級(jí)RTOM發(fā)生率，疼痛影響到患者的情緒、睡眠、進(jìn)食等方面，致使放化療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)不足以致免疫力下降及體質(zhì)量丟失過(guò)多，從而改變了定位的物理劑量模型并產(chǎn)生劑量學(xué)的誤差，最終導(dǎo)致了相比于實(shí)驗(yàn)組較低的完全緩解，這點(diǎn)提示放療醫(yī)師在鼻咽癌放化療過(guò)程中因密切觀察患者體型變化，必要時(shí)應(yīng)該重新CT定位及勾畫(huà)靶區(qū)。2組消化道毒性、骨髓抑制等毒副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示rhECG口腔噴霧不會(huì)加重鼻咽癌同步放化療患者的毒副反應(yīng)。

綜上所述，rhECG口腔噴霧聯(lián)合放化療治療鼻咽癌患者可在不影響毒副反應(yīng)的情況下降低RTOM的發(fā)生程度，避免因疼痛導(dǎo)致進(jìn)食困難引發(fā)治療過(guò)程中體質(zhì)量丟失過(guò)多，提高了放療劑量的精度，一定程度上可提高臨床療效。