兒童神經母細胞瘤29例診斷過程分析

隋曉東

[摘要] 目的 分析門、急診醫師對兒童神經母細胞瘤的早期識別現狀。 方法 回顧性分析2016年1月～2019年12月本院收治的經病理確診為神經母細胞瘤患兒29例的臨床表現、誤診病種等。比較門、急診內、外科醫師的誤診差異。比較彩色多普勒超聲與CT檢查對兒童神經母細胞瘤的檢出率差異。 結果 神經母細胞瘤臨床癥狀多樣，首發癥狀以胃腸道癥狀（33.33%）、發熱（22.22%）、骨痛（18.52%）、肌痛（7.41%）多見，在本研究中容易被誤診為慢性腹瀉病（25.00%）。門、急診內科誤診率（94.44%）與外科誤診率（27.27%）比較，差異有統計學意義（P<0.01），兒內科醫師誤診率高（94.44%）。彩色多普勒超聲檢出率（96.15%）與CT檢出率（100.00%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 兒內科醫師誤診率高，應提高對神經母細胞瘤的認識，同時對可疑病例及時進行超聲篩查。

[關鍵詞] 兒童神經母細胞瘤;臨床表現;臨床誤診;輔助檢查

[中圖分類號] R739.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0018-05

[Abstract] Objective To analyze the current situation of early recognition of children neuroblastoma by physicians and surgeons in outpatient and emergency departments. Methods The clinical manifestations and misdiagnosed diseases of neuroblastoma confirmed by pathology in 29 cases admitted to our hospital from January 2016 to December 2019 were retrospectively analyzed. Whether there was any difference in misdiagnosis between physicians and surgeons in outpatient and emergency departments was analyzed. The difference in the detection rate of children neuroblastoma between color Doppler ultrasonography and CT was compared. Results Neuroblastoma has various clinical symptoms， and the first symptoms are commonly gastrointestinal symptoms（33.33%）， fever（22.22%）， bone pain（18.52%）， and myalgia （7.41%）. In this study， neuroblastoma was easily misdiagnosed as chronic diarrhea（25.00%）. The misdiagnosis rates of physicians and surgeons in outpatient and emergency departments were 94.44% and 27.27%， respectively， with statistically significant differences（P<0.01）， and the misdiagnosis rate of pediatric physicians was high （94.44%）. There was no difference in the detection rate between color Doppler ultrasonography （96.15%） and CT （100.00%）（P>0.05）. Conclusion Pediatric physicians have a high misdiagnosis rate， so they should improve understanding of neuroblastoma. At the same time， a timely ultrasonic screening should be conducted for suspected cases.

[Key words] Children neuroblastoma; Clinical manifestations; Clinical misdiagnosis; Auxiliary examinations

兒童神經母細胞瘤（Neuroblastoma，NB）來源于未分化的交感神經母細胞，是兒童期最常見的顱外惡性實體瘤，占14歲以下兒童惡性腫瘤的7.2%[1]，NB具有臨床和生物學的異質性，可迅速進展[2]，將近70%的患兒在診斷時已經轉移擴散，最常見的轉移部位是骨、骨髓、肝臟[3]。近年來，隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，NB的患病率呈逐年增高趨勢，成為影響兒童身體健康的重要疾病之一[4]。NB的臨床表現多樣，易誤診漏診，因此如何早期識別兒童NB顯得尤其重要，本研究回顧性分析廈門市兒童醫院2016年1月～2019年12月經病理確診為NB患兒的診斷經過，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究回顧性收集2016年1月～2019年12月在廈門市兒童醫院診治并經病理確診為神經母細胞瘤患兒29例的病歷資料，其中男20例（68.97%），女9例（31.03%），中位年齡為2歲7個月（4個月～10歲）。

納入標準：經病理確診為神經母細胞瘤;有影像學資料;患兒家屬知情同意;患兒病史保存完好或經電話隨訪可完善病史。診斷標準：（1）組織病理活檢發現神經節細胞、神經細胞;（2）多部位骨髓穿刺獲得確切的免疫細胞學陽性或瘤體細胞學陽性的細胞簇[5]。結合1種或2種及以上尿液或血液樣本，兒茶酚胺及其代謝產物表達升高。

1.2 方法

彩色多普勒超聲檢查：使用飛利浦IE Elite超聲診斷儀，凸陣探頭頻率2.0～5.0 MHz，線陣探頭頻率5.0～12.0 MHz。患兒取側臥位或仰臥位，動態掃查肝臟、雙側腎上腺、腹膜后及腹腔淋巴結，觀察病變位置、大小、形態、內部回聲、與周圍臟器和血管關系，腫瘤內部血供。CT檢查：使用SIE-MENS16排螺旋CT，層距為5 mm，層厚為5 mm，掃描范圍為劍突下至恥骨聯合。使用歐乃派克（300）對比劑進行增強掃描，靜脈注射，劑量為1.5 mL/kg。MRI檢查：采用GE公司生產的1.5 T核磁共振儀，使用自旋回波序列成像系統，掃描參數常規軸位T1WI取TE 24 ms、TR 540 ms，T2WI取TE 100 ms，TR 4200 ms，FLAIR取TE 120 ms、TR 6000 ms、TI 2000 ms，同時設置層間距為1 mm，厚度為5 mm。

1.3 觀察指標及評價標準

統計所有患兒的首發癥狀、首次就診癥狀、臨床診斷時癥狀變化情況、首次就診科室、內外科誤診率、首發癥狀出現至首次就診時間、首發癥狀至臨床診斷時間、首次就診至臨床診斷時間、影像學檢查、病理結果、危險度分級。

病理學分類：根據1999年國際NB病理委員會正式發布，并由Peuchmaur等于2003年進行修訂的NB病理形態學分類[6]，根據神經母細胞的分化程度和Schwannian間質發育狀態，分為（1）NB：由成片的核深染、胞質稀少的小細胞組成，腫瘤細胞團由纖維血管間隔成不規則片狀，可有Homer-Wright菊花團結構，包括未分化型、分化差型、分化型;（2）節細胞NB混合型：Schwannian間質占腫瘤的50%以上，可見小巢狀分布的各階段未成熟母細胞和成熟節細胞;（3）節細胞神經瘤：主要由Schwannian間質組成，其中散在分布基本成熟或成熟的節細胞;（4）節細胞NB結節型：在節細胞NB混合型或節細胞神經瘤背景中出現一個或多個NB結節，邊界清楚，甚至可出現纖維性假包膜。

危險度分級：根據國內NB協作組制定的危險度分級系統（CCCG危險度分組）[6]進行危險度分級。其中MYCN基因主要功能是促進細胞增殖、抑制分化和凋亡，MYCN擴增數與預后不良強烈相關，在NB中起致癌作用[7-8]。INSS分期則是一種結合了臨床、影像學、外科診斷，目前被廣泛認可的分期系統[9-10]。分為1期：局灶性病變肉眼下完全切除，伴或不伴鏡下殘留，同側淋巴結鏡下陰性;2A期：局灶性病變肉眼下未完全切除，同側與腫瘤非粘連淋巴結鏡下陰性;2B期：局灶性病變肉眼下完全或不完全切除，同側與腫瘤非粘連型淋巴結鏡下陽性，對側淋巴結鏡下陰性;3期：無法切除的單側腫瘤越過中線，伴或不伴區域淋巴結腫大受累;或單側腫瘤未越過中線，伴由對側淋巴結受累;或中線部位腫瘤向兩側浸潤或淋巴結受累;4期：任何原發腫瘤伴有遠處淋巴結、骨髓、肝、皮膚和（或）其他器官播散;4S期：年齡<1歲，局部原發腫瘤為1、2A/B期，伴有僅限于皮膚、肝和（或）骨髓的轉移。低危組：1期（MYCN擴增<5倍）;≤12個月的2期（MYCN擴增<5倍）。中危組：1期（MYCN擴增≥5倍）;其他的2期;所有的4S期;年齡12～18個月（MYCN≥5倍）及≤12個月（MYCN擴增≥5倍）的3期、4期。高危組：年齡12～18個月并MYCN擴增≥5倍的3期、4期及年齡>18個月的所有3期。極高危組：年齡>18個月的所有4期。

1.4 統計學方法

應用SPSS21.0統計學軟件進行分析，計量資料用M（QL，QU）表示;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 首發癥狀、首次就診癥狀、臨床診斷時癥狀變化情況

29例患兒中，2例因腸套疊行腹部多普勒超聲檢查發現腹膜后占位;其余27例首發癥狀、首次就診癥狀、臨床診斷時癥狀變化情況見表1。

2.2 內、外科誤診情況比較

共誤診20例（68.97%），其中6例因癥狀變化在病程中被誤診為兩種疾病。具體如下：急性胃腸炎4例，慢性腹瀉5例，胃腸功能紊亂3例，多發性神經病5例，髖關節滑膜炎1例，川崎病3例，傳染性單核細胞增多癥1例，急性上呼吸道感染1例，血小板減少性紫癜1例，過敏性紫癜2例。門、急診內、外科誤診率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3診斷時間

首發癥狀出現至首次就診中位時間為4.5（1.0， 60.0）d，首發癥狀至臨床診斷中位時間為30（1，150）d，首次就診至臨床診斷中位時間為25（1，147）d。首次就診外科至外科醫師臨床診斷中位時間為1（1，60）d，首次就診內科至內科醫師臨床診斷中位時間為27（1，150）d。

2.4 影像學檢查、病理結果、危險度分級

部分患者出現首發癥狀后進行了影像學檢查，3例就診過程中未行多普勒超聲檢查，1例行胸部CT檢查、2例行胸部MRI檢查，均發現胸部腫物。多普勒超聲與CT檢出率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。腹膜后NB彩色多普勒超聲圖像見圖1，腹膜后NB伴肝轉移CT增強冠狀位動脈期圖像見圖2，腹膜后NB伴肝轉移MRI橫軸位T2W1圖像見圖3。病理結果顯示，神經母細胞瘤27例、節細胞神經瘤2例，標本來源于術中穿刺、切除組織，病理為NB型的病理圖像見封三圖3。危險度分級為1期2例，2期8例，3期11例，4期6例，4S期2例;低危2例，中危14例，高危9例，極高危4例。

3 討論

我國腫瘤患兒數量較大，NB是兒童期最常見的顱外惡性實體瘤，預后轉歸可迅猛發展或自然退化，死亡率約為15%[11]。超過50%的NB發生于嬰幼兒，本研究中患兒中位年齡為2歲7個月，與相關文獻一致[11]。NB根據原發部位、轉移器官及腫瘤負荷量不同，臨床癥狀表現多樣，如腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、皮膚腫塊、骨痛、乏力等，本研究中患兒首發癥狀多為反復發熱、反復腹痛、骨痛、便秘、腹瀉及頸部腫物。

NB的臨床癥狀缺乏特異性，易誤診漏診，本研究提示：（1）頸部NB或局部轉移性頸部淋巴結腫大合并發熱、皮疹時易被誤診為川崎病（10.34%）、傳染性單核細胞增多癥（3.35%）。（2）趨向成熟的NB或成熟的節細胞神經瘤可過度分泌血管活性腸肽[12]，表現為與進食無關的水樣便治療抵抗性腹瀉，可伴有低鉀血癥和脫水，切除原發病灶后癥狀可緩解。出現此類癥狀時易被誤診為急性胃腸炎、乳糖不耐受、牛奶蛋白過敏、細菌性腸炎（如霍亂弧菌、產腸毒素性大腸埃希菌腸炎等）、胰島D1細胞腫瘤（良性或惡性）導致的分泌性腹瀉等。本研究中誤診為胃腸炎4例（13.79%），慢性腹瀉病5例（17.24%），胃腸功能紊亂3例（10.34%）。（3）NB侵犯骨髓或骨轉移時，可引起乏力、貧血、頜面和額部腫塊、眼球外凸、骨痛等，易被誤診為滑膜炎、白血病、多發性神經病、韓薛柯病等。本研究中誤診為多發性神經病5例（17.24%）、髖關節滑膜炎1例（3.45%）。（4）NB起源于未分化的交感神經節細胞，因交感神經節所在位置的不同從而出現不同部位的腫物（頸部腫物、胸部腫物、腹部膨隆）或壓迫癥狀。如頸部交感神經節受到NB侵犯壓迫時，會出現Horner綜合征，表現為眼瞼下垂、眼球內陷、瞳孔縮小、單側面部無汗、虹膜異色征;頸部、胸部或腹部NB通過椎間孔侵入到椎管內，壓迫脊髓出現相應臨床癥狀，出現橫斷性截癱;如腫瘤壓迫腎動脈時，一方面導致腎缺血，入球小動脈牽張感受器及致密斑均可刺激球旁細胞，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，另一方面腫瘤細胞分泌血管活性物質兒茶酚胺，從而引起高血壓，如解除腫瘤壓迫，可部分緩解腎性高血壓。

本研究中誤診患兒數為20例，總誤診率為68.97%，這與呂俊等[13]的報道大致相同。其中內科就診18例（62.06%），誤診17例，誤診率為94.44%;外科就診11例（37.94%），誤診3例，誤診率為27.27%，內科與外科誤診率比較，差異有統計學意義（P<0.05），提示內科醫師誤診率高，個別病例甚至多次被誤診。本研究結果顯示，內科就診的NB病例從首次就診至臨床診斷，其中位時間達27 d，其中1例患兒誤診長達5個月，該病例主要表現為腹痛，首次發病時當地醫院腹部彩色多普勒超聲檢查未發現腹膜后腫物，治療后腹痛并未得到緩解，期間伴有嘔吐或發熱癥狀，仍誤診為胃腸炎、呼吸道感染，直至后期腹部膨隆明顯，再次復查腹部彩色多普勒超聲才發現腹膜后腫物，住院確診時已處于高危期，此時治療預后差，嚴重影響患兒身體健康，同時給家庭和社會帶來沉重負擔。患兒被誤診的時間越長則年齡越大，年齡又是兒童NB病情進展的重要危險因素。因此，臨床醫師尤其是兒內科醫師應提高對NB的認識，對可疑病例進行及時、準確的檢查，為患兒早期明確診斷，爭取及時、最佳的治療時機。

為提高NB患兒早期診斷率，美國在2005年NB指南中提出篩查方案[14]：（1）年齡不足1歲且在胸腹部發現皮膚結節或腫塊者。（2）年齡在1～5歲，臨床出現無法解釋的尿潴留、腰背部疼痛、單側眼球突出癥狀其中之一者。（3）年齡在1～5歲，臨床出現無法解釋的持續性骨痛（不管是否有X線片異常表現）、乏力、蒼白、不明原因發熱、易激惹、瘀傷、大范圍的淋巴結腫大等至少一項者，考慮可能發生神經母細胞瘤轉移。（4）1～5歲兒童發生無法控制的感染者，需及時進行胸部X線片、血常規、超聲等相關檢查。2016年首都醫科大學附屬北京兒童醫院血液腫瘤中心制定了與醫院實際情況基本相符的神經母細胞瘤早期篩查方案[15]：（1）1歲以內嬰兒，在腹部和胸部發現皮膚結節、腫塊或頑固性腹瀉。（2）1～5歲兒童若出現下列情況之一者，建議進行NB篩查：眼球突出，不明原因的背痛，不明原因的尿潴留;不明原因的腹痛;骨痛、尿失禁、肢體疼痛，下肢無力。（3）1～5歲兒童有以下情況之一者，可考慮NB轉移：蒼白、易激惹;心率快、血壓高;無法控制的感染;不明原因的瘀傷;廣泛的淋巴結腫大;不明原因的發熱。有上述臨床表現的患兒應及時給予超聲檢查。

本研究結果顯示，多普勒超聲檢查和CT檢查在檢出率方面無明顯差異，這與張渝華等[16]的報道一致。神經母細胞瘤可出現腫瘤鈣化，是鑒別的重要依據，超聲檢查及CT均可發現鈣化灶[17-18]。但由于超聲檢查沒有輻射、價格低廉、檢查方便，被廣泛推薦用于NB篩查[19]。由于超聲科醫師對NB診斷技術掌握的差異及腫瘤處于發展的不同時期，可能導致單次檢查的假陰性。如本研究中誤診5個月的病例，其首次超聲檢查即未發現異常，后期瘤體增大明顯，再次復查即予診斷。故建議對可疑病例，宜不定期、多次行超聲檢查，以提高檢測的準確率。對個別病例，如臨床高度懷疑，但超聲檢查并未發現者，可建議行CT、MRI等檢查，以提高診斷的準確率[20]。門、急診兒內科醫師應提高對NB的認識，對可疑病例進行全面查體、及時行超聲篩查，以做到早期診斷，為患兒爭取治療時機。

[參考文獻]

[1] 王景福.兒童神經母細胞瘤[J].中國實用兒科學雜志，2018，33（10）：763-768.

[2] Park JR，Eggert A，Caron H.Neuroblastoma：Biology，prognosis，and treatment[J].Hematology/Oncology Clinics of North America，2010，24（1）：65-86.

[3] Donatella G，Maria VC，Alberto G，et al.Neuroblastoma and bone metastases：Clinical significance and prognostic value of dickkopf 1 plasma levels[J].Bone，2010，48（1）：152-159.