重組人表皮生長因子凝膠在肛門區域手術后難愈合創面的應用效果研究

叢章龍 鞏悅

[摘要] 目的 比較重組人表皮生長因子凝膠（rhEGF）和康復新液外用在肛門區域手術后難愈合創面的應用效果。 方法 選取2017年5月～2019年12月我院肛腸科肛門直腸良性疾病手術后難愈合創面患者45例進行回顧性研究，患者自愿選擇分配到rhEGF組或康復新組。觀察指標為用藥前、用藥后3 d、7 d及14 d的創面面積、愈合時間、創面分泌物評分、創面毛細血管含量，以及有無創面過敏紅腫、周圍皮膚發生濕疹、糜爛、滲出及瘙癢等不良反應。 結果 用藥前、用藥3 d和7 d時，兩組創面面積變化情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）;用藥第14天rhEGF組創面毛細血管含量增多，創面面積小于康復新組（P<0.05），愈合時間短于康復新組，創面分泌物評分高于康復新組（P<0.05）。手術4周后統計rhEGF組平均愈合時間為（14.30±2.74）d，短于康復新組的（17.21±3.67）d，差異有統計學意義（P<0.05）。康復新組有2例出現創面周圍皮膚濕疹、瘙癢，經對癥處理好轉。 結論 康復新液和rhEGF均含有生長因子，可以促進傷口愈合，但在機制、時機和效果上存在差異。rhEGF的主要作用是促進上皮的再上皮化及促進中期或后期愈合傷口。

[關鍵詞] 肛門直腸良性疾病;難愈合創面;重組人表皮生長因子凝膠;康復新液

[中圖分類號] R657.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0023-03

[Abstract] Objective To compare the efficacy of recombinant human epidermal growth factor gel （rhEGF） and Kangfuxin fluid in refractory wounds of the anal area after surgery. Methods A total of 45 patients with refractory wounds after surgery for anorectal benign disease in the Department of Proctology in our hospital from May 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed. The patients were voluntarily assigned to rhEGF group or Kangfuxin group. The wound surface area before and 3， 7 and 14 days， healing time， wound secretions scores and wound capillary contents healing time after administration were observed. The adverse reactions including the presence of wound allergy， redness， eczema， erosion， exudation and pruritus on the surrounding skin were observed. Results There was no statistically significant difference in the wound area of the two groups before， 3 days and 7 days after medication（P>0.05）. On the 14th day of medication， the capillary content of the wound in rhEGF group increased， and the wound area was smaller than that of the Kangfuxin group， healing time was shorter than that of the kangfuxin group， the wound secretion score of rhEGF group was higher than that of the Kangfuxin group（P<0.05）. Four weeks after surgery， the average healing time was（14.30±2.74） days in rhEGF group shorter than（17.21±3.67） days in the Kangfuxin group. The difference between the two groups was significant（P<0.05）. There were 2 cases of eczema and itchy skin around the wound in the Kangfuxin group. Symptoms were improved after treatment. Conclusion Both rhEGF and Kangfuxin contain growth factors， which can promote wound healing， but there are differences in mechanism， timing and effect. The main role of rhEGF is to promote re-epithelialization of the epithelium， and promote intermediate or late wound healing.

[Key words] Anorectal benign disease; Difficult healing wound; Recombinant human epidermal growth factor gel; Kangfuxin Liquid

大部分肛門直腸良性疾病（如肛裂、肛瘺、痔瘡及肛周膿腫等）由于解剖及生理功能的特點，其手術方式不得不采用開放式切口。對于范圍較大的病變，采用較大切口、頻繁排便、合并糖尿病等基礎疾病，均會導致術后切口愈合延遲，超過4周的皮膚組織缺損不愈合/無愈合傾向即為慢性難愈合創面[1]。這類患者療程長、返回正常生活和工作的時間延遲，給患者帶來較大負擔。本研究對我院肛腸科2017年5月～2019年12月治療的肛門直腸良性疾病手術后難愈合創面患者45例進行回顧性研究，分析不同處理方法的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究中包括肛周膿腫12例、肛瘺18例，混合痔9例，肛裂2例，骶尾部膿腫或藏毛竇4例。病例納入標準及手術方式均參照2016年版美國結直腸外科醫師學會（ASCRS）《肛周膿腫、肛瘺和直腸陰道瘺治療指南》[2]和ASCRS《結直腸外科學》。肛周膿腫進行單純切開引流，切開引流同期行瘺管切開術;肛瘺行緩慢切割掛線術;肛裂行切除內括約肌松解術;混合痔行外切內扎治療;骶尾部膿腫行切開排膿;藏毛竇行臀溝抬高皮瓣推移等規范術式。排除終末期惡性腫瘤的肛門直腸周圍或骶尾部膿腫切開排膿患者[3]。納入術后超過4周創面無愈合傾向的患者，患者及家屬知情同意，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。所有患者分別采用重組人表皮生長因子凝膠（rhEGF）和康復新液外用，其中rhEGF組22例，康復新組23例。rhEGF組男16例，女6例;年齡21～69歲，平均（39.2±9.6）歲;創面面積5～9 cm2，平均（7.6±0.3）cm2;合并糖尿病3例，合并非終末期惡性腫瘤1例。康復新組男13例，女10例;年齡18～71歲，平均（41.3±12.6）歲;創面面積4.7～13.0 cm2，平均（7.5±0.5）cm2;合并糖尿病5例、非終末期惡性腫瘤2例。兩組的性別、年齡、切口情況等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。糖尿病患者經過前期住院治療，血糖已控制平穩，空腹血糖6.9～7.8 mmol/L。

1.2 方法

所有觀察對象換藥時均清除創面腐肉、壞死組織及愈合不良組織等，包括清除突出的肉芽組織，保留活性組織，必要時需要多次清創。每次用藥前用生理鹽水棉球清潔并擦干創面，于早、晚各用藥1次，每次用藥最好在排便后，并用溫水坐浴。rhEGF組創面處涂抹rhEGF凝膠（桂林華諾威基因藥業有限公司，國藥準字S20020112，10萬IU/支），視創面大小覆蓋創面表層;康復新組使用4 cm×8 cm無菌紗條浸透康復新液（京新藥業，國藥準字Z15020805，批號：190619， 30 mL/瓶），送入肛管或緊貼覆于創面，以無菌紗布敷蓋固定。兩組均治療2～3周。

1.3 觀察指標及評價標準

測量用藥前、用藥后3、7及14 d的創面面積，不規則創面以創面最大長徑和最大寬度模擬計算，以上皮組織生長至完全上皮化時為治愈，記錄新上皮覆蓋的時間為愈合時間。用藥后7 d時進行創面分泌物評分：①0分為無分泌物，表面敷料無浸濕;②1分為分泌物少，敷料浸濕表面<1/3;③2分為中等量分泌物，敷料浸濕1/3～2/3;④3分為大量分泌物，敷料浸濕>2/3。創面毛細血管含量的病理學觀察：在用藥后第14 d換藥時，取0.4 cm2創面肉芽組織進行HE染色，在400倍光鏡下隨機選取6個視野，計算每個視野內有完整管腔的毛細血管數，取其平均數。觀察有無創面過敏紅腫、周圍皮膚發生濕疹、糜爛、滲出及瘙癢等。

1.4 統計學方法

應用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組均無復發或竇道產生，所有患者入組用藥后3周內均達到愈合標準。用藥前、用藥3 d時和用藥7 d時，兩組創面面積變化情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。用藥第14天，rhEGF組的愈合時間短于康復新組，且創面分泌物評分、創面面積顯著小于康復新組，創面毛細血管含量多于康復新組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。康復新組有2例出現創面周圍皮膚濕疹、瘙癢，經過創面周圍皮膚涂抹氧化鋅軟膏，3～5 d后癥狀緩解或消失，并未影響愈合進程。

3討論

肛門區域難愈合創面是指肛門疾病手術后，因各種原因未能在正常的愈合時間內達到肛管解剖和功能上的完整而經久難愈的病理狀態[4]。肛門的日常排便功能特殊性使其術后延遲愈合/難愈合比較常見。康復新液是從美洲大蠊干燥蟲體提取的含有多種氨基酸成分的活性物質，可通過促進成纖維細胞、血管內皮細胞和上皮細胞的增殖與分化來有效參與創面損傷的修復，并能分泌白介素、干擾素等生物活性物質，減輕炎癥水腫，改善微循環，從而促進愈合[5]。康復新液還能有效調控凋亡基因的趨化、提高透明質酸、蛋白聚糖的表達，加速難愈合創面的修復進程[6]。康復新液廣泛應用于外敷創面換藥及內服治療消化道潰瘍等，其對促進愈合有一定效果[7]。觀察病例中，少數患者有局部瘙癢、濕疹，因此換藥時藥液覆蓋創面即可，避免溢出刺激皮膚，且液體劑型藥物敷于創面后不能長時間保留。為尋求更加快速的康復方案，本研究比較了rhEGF與康復新液對難愈合肛門創面的影響。生長因子廣泛存在于生物體內，通過與表皮生長因子受體（EGFR）結合，刺激受體自身磷酸化及細胞內其他蛋白質的絡氨酸磷酸化，以發揮創面修復的作用。EGFR主要存在于成纖維細胞、上皮細胞及血管內皮細胞的細胞膜[8]。創面愈合是細胞的增殖、分化、凋亡等一系列保持精細平衡的互相重疊的復雜過程，表皮生長因子通過促進上皮細胞的增殖及分化、抑制上皮細胞的凋亡發揮作用[9]。rhEGF是采用生物DNA重組技術生產的高純度重組人表皮生長因子的衍生物，作為一種細胞生長因子，其同樣能刺激靶細胞增殖、細胞外基質或成纖維細胞的合成，具有組織修復、促進創面愈合的作用[10]。局部應用rhEGF的實驗模型顯示，rhEGF還具有免疫調節作用，能抑制與糖尿病愈合有關的炎癥反應，改善糖尿病患者的創面修復[11]。尤其在創面愈合的中后期，rhEGF通過促進上皮細胞移行至表層，先形成單細胞層，然后有絲分裂形成復層上皮細胞，從而促進創面的上皮化，以達到愈合目的。同時rhEGF通過介導增殖肌成纖維細胞，促使膠原纖維的排列更接近于人的排列，進而促進創面收斂閉合[12]。且凝膠劑型能夠覆蓋創面，形成濕潤的薄膜，避免創面干燥與紗布粘連引起的換藥時牽拉疼痛及再次損傷創面[13]。

人體中EGF的含量較低，因此采用外源性rhEGF治療肛周難愈合創面以補充內源性EGF的不足，對于啟動和調控機體組織細胞的增殖、加速肛門區域創面修復具有重要的臨床意義[14]。通過對本研究中病例的觀察、計算創面面積和愈合時間、觀察創面分泌物評分和創面毛細血管含量，在用藥中后期，rhEGF組創面愈合時間明顯短于康復新組。康復新液和rhEGF都含有生長因子，可以促進傷口愈合，但在機制、時機和效果上存在差異。rhEGF與傷口附近基礎膜上的EGF受體結合，而后促進堿性膜細胞分離和過渡，有絲分裂可加速傷口上皮形成單層細胞的分層上皮細胞[15]。EGF的主要作用是促進上皮的再上皮化，促進中期或后期愈合傷口[16-17]，因此rhEGF對封閉肛門區域難愈合傷口有一定的作用。

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（收稿日期：2020-05-08）