反復糞便培養金黃色葡萄球菌陽性老年患者口服萬古霉素效果評價

王國棟 張騰 陳遠園 孔儉 李強 劉慶生

[摘要] 目的 通過探討腸道非急性感染期反復糞便培養金黃色葡萄球菌陽性的老年患者口服萬古霉素的效果，為此類患者提供一種潛在的治療方案。 方法 前瞻性分析吉林大學第一醫院干部病房2015年9月～2018年12月收治的186例腸道非急性感染期反復糞便培養金黃色葡萄球菌陽性的老年患者。根據是否口服萬古霉素治療分為萬古組和對照組。收集兩組患者的一般臨床資料，比較兩組患者試驗前后萬古霉素血藥濃度、血常規、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP），試驗期間糞便培養結果、體溫、抗生素使用情況。 結果 試驗治療期間，萬古組便培養轉陰率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;萬古組發熱率（29.75%）低于對照組的34.77%，差異有高度統計學意義（P<0.01）;萬古組抗生素使用率（4.49%）低于對照組的19.23%，差異有高度統計學意義（P<0.01）。試驗前兩組白細胞、中性粒細胞計數、中性粒細胞比例、PCT、CRP比較，差異無統計學意義（P>0.05）;試驗后萬古組白細胞、中性粒細胞計數、中性粒細胞比例、CRP低于對照組，差異有高度統計學意義（P<0.01）。試驗后萬古組白細胞、中性粒細胞計數、中性粒細胞比例、CRP低于試驗前，差異有高度統計學意義（P<0.01）。 結論 口服萬古霉素可能提高腸道非急性感染期反復糞便培養金黃色葡萄球菌陽性的老年患者糞便轉陰率，減少發熱及抗生素的應用，降低炎癥細胞水平，可能是此類患者一種潛在的臨床治療方案。

[關鍵詞] 老年人;金黃色葡萄球菌;糞便培養;萬古霉素

[中圖分類號] R515? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0030-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of oral vancomycin in elderly patients with repeated positive fecal cultures of Staphylococcus aureus during non-acute infection of the intestinal tract， and to provide a potential treatment plan for such patients. Methods A total of 186 elderly patients with repeated positive fecal culture of Staphylococcus aureus in non-acute intestinal infection in the cadre ward in the First Hospital of Jilin University from September 2015 to December 2018 were prospectively analyzed. According to whether or not vancomycin was administered orally， they were divided into the vancomycin group and the control group. The general clinical data， blood concentration of vancomycin， blood routine， procalcitonin（PCT）， C-reactive protein（CRP） before and after the test， and fecal culture results， body temperature， and antibiotic use during the test were collected and compared between the two groups. Results During the experimental treatment period， the fecal negative rate of the vancomycin group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The fever rate of vancomycin group（29.75%）was lower than 34.77% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. The percentage of antibiotics use in the vancomycin group（4.49%） was lower than 19.23% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. There were no significant differences in the white blood cells， neutrophil counts， neutrophil ratio， PCT， and CRP between the two groups before the test（P>0.05）. After the test， the white blood cells， neutrophil counts， neutrophil ratio and CRP of the vancomycin group were lower than those of the control group， and the differences were statistically significant（P<0.01）. After the test， the white blood cell and neutrophil counts， the proportion of neutrophils， and the CRP of the vancomycin group were lower than those before the test， and the differences were statistically significant（P<0.01）. Conclusion Oral vancomycin may increase the fecal negative rate of elderly patients with repeated positive fecal culture of Staphylococcus aureus during non-acute infection of the intestinal tract， reduce fever and antibiotics， and reduce inflammatory cell levels， which may be a potential clinical treatment options.

[Key words] Elderly; Staphylococcus aureus; Fecal culture; Vancomycin

萬古霉素作為糖肽類抗生素廣泛用于金黃色葡萄球菌的抗感染治療。金黃色葡萄球菌是院內感染的主要細菌之一，且感染率呈現上升趨勢[1]。由于長期住院、臥床等因素，老年患者成為金黃色葡萄球菌感染的主要人群之一[2]。由于老年患者肝臟及腎臟功能較差，萬古霉素靜滴使用劑量明顯降低[3]。度過急性感染期后，老年患者的體溫、白細胞及中性粒細胞恢復正常，但糞便培養反復為金黃色葡萄球菌。由于病原體持續存在甚至定植，使得這部分老年患者易反復出現感染復燃。反復的感染會延長住院時間，抗生素的反復靜滴及住院時間的延長又是金黃色葡萄球菌定植的主要危險因素[4]。因此，發生金黃色葡萄球菌定植的老年患者易形成惡性循環。反復感染、反復抗生素治療，進而加重金黃色葡萄球菌的定植，影響患者的預后，給患者帶來痛苦的同時，延長住院時間，造成醫療資源的過度消耗。

由于萬古霉素腸道吸收量極少，目前口服萬古霉素主要用于治療偽膜性腸炎[3]。近年來，有研究表明[5]，口服萬古霉素可以降低胃腸道中革蘭陽性菌的數量。對于中青年及兒童原發性膽汁性肝硬化患者，可產生較強的免疫調節作用，可以有效降低患者致炎癥細胞因子、AST、ALT水平[6-8]。也有研究表明[9]，對于腸移植后早期腸梗阻患者，口服萬古霉素可以有效控制全身及腸道感染，減輕全身炎癥反應及術后腸道腸梗阻的發生及發展。對于口服萬古霉素在老年患者中的應用，目前國內外尚無大范圍的臨床研究。為了進一步探討非急性感染期反復糞便培養金黃色葡萄球菌陽性的老年患者口服萬古霉素的效果，對2015年9月～2018年12月就診于吉林大學第一醫院干部病房的186例非急性感染期反復糞便培養金黃色葡萄球菌陽性的老年患者進行前瞻性研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年9月～2018年12月吉林大學第一醫院收治的患者6892例，共計入組老年患者186例，其中男68例，女118例，年齡74～91歲，平均（83.23±4.37）歲。將所有患者隨機分為萬古組和對照組，每組各93例。兩組患者的一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。所有入組患者試驗前后萬古霉素血藥濃度均為0 mg/L。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）連續3次糞便培養金黃色葡萄球菌陽性（++～+++）;（2）連續3 d清晨口腔溫度≤37.2℃;（3）試驗前血常規提示白細胞≤9.5×109/L，中性粒細胞絕對值≤7.5×109/L，中性粒細胞百分比≤70%;（4）年齡≥65歲;（5）試驗前萬古霉素血藥濃度為0 mg/L;（6）自愿配合進行本研究，并簽署知情同意的患者，本研究通過吉林大學第一醫院醫學倫理委員會審查。排除標準：（1）生命終末期，預計生存時間不超過2個月者;（2）有其他器官或部位明確金黃色葡萄球菌感染者;（3）試驗前1周內使用除萬古霉素外其他抗生素者;（4）病史資料不全者。

1.3 分組方法

將入組患者隨機分為口服萬古霉素組（以下簡稱萬古組）和口服生理鹽水組（以下簡稱對照組）。參考口服萬古霉素治療偽膜性腸炎的劑量[3]，萬古組：萬古霉素0.5 g+0.9%氯化鈉10 mL qid口服（8：00、12：00、16：00、20：00）。對照組：0.9%氯化鈉10 mL qid口服（8：00、12：00、16：00、20：00）。均口服治療15 d。所用萬古霉素通用名稱為注射用鹽酸萬古霉素;商品名：穩可信（Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories;規格：500 mg/瓶，批準文號：國藥準字H20080356）。

1.4 方法

1.4.1 糞便培養? 患者自然排便，將新鮮糞便置于無菌容器中，之后接種于哥倫比亞血瓊脂平板（購于廣州環凱公司）。利用金黃色葡萄球菌形態學特征進行初步鑒別，然后使用BD Phoenix全自動微生物儀鑒定，使用GP鑒定卡（購于上海欣中生物工程有限公司）進行測定。實驗室質控菌株為ATCC29213金黃色葡萄球菌（購于上海北諾生物科技有限公司）。

1.4.2 萬古霉素濃度測定? 患者取坐位，肘靜脈采血，血液標本通過ADVLA Centaur 萬古霉素測定法，使用萬古霉素測定試劑盒（Siemens Healthcare Diagnostics Inc）進行直接化學發光法測定。

1.4.3 血象測定? 通過免疫比濁法測定CRP含量;通過雙抗夾心免疫熒光法測定PCT含量;通過全自動血細胞分析儀（日本東亞公司）對血常規進行分析。

1.5觀察指標

1.5.1 一般臨床資料? 包括年齡、性別、BMI、既往病史等。

1.5.2 糞便培養收集? 試驗期間，分別于治療第3天、第5天、第7天、第9天、第11天、第13天、第15天送檢患者糞便標本。糞便轉陰率=糞便轉陰例數/總例數×100%。

1.5.3 體溫收集? 治療期間，每日早8時由管床護士測量患者耳溫，以耳溫≥37.5℃判定為發熱。發熱率=發熱次數/總測量體溫次數×100%。

1.5.4 抗生素使用情況? 監測萬古組及對照組在15 d調研期間的使用抗生素情況，抗生素使用率=使用抗生素例數/總例數×100%。

1.5.5 血象結果收集? 分別于試驗前后測量患者萬古霉素血藥濃度、白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞比例、CRP、PCT。

1.6統計學方法

所有數據使用SPSS20.0統計學軟件處理，計數資料以[n（%）]表示，采取χ2檢驗。對符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗。對不符合正態分布的計量資料經過變量轉換為正態分布后行統計學分析。對可能影響糞便轉陰的因素進行單因素及Logistic多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有高度統計學意義。

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（收稿日期：2019-10-30）