伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦對慢性心力衰竭患者血清細胞因子水平及心肌纖維化進展的影響

楊忠明 付幼林

[摘要] 目的 探討伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦對慢性心力衰竭（CHF）患者血清細胞因子水平及心肌纖維化進展的影響。 方法 選取2018年2月～2020年2月我院收治的84例CHF患者，按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各42例。對照組予以左西孟旦治療，觀察組加用伊伐布雷定治療。比較兩組血清細胞因子水平、心肌纖維化指標、心率、6 min步行（6 MWT）距離及不良反應發(fā)生狀況。 結(jié)果 用藥前，兩組血清細胞因子水平、心肌纖維化指標、心率及6MWT距離相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;用藥后，觀察組NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平分別為（213.36±23.47）ng/L、（61.24±7.83）pg/mL、（209.25±14.71）pg/mL，低于對照組的（259.94±29.75）ng/L、（73.01±8.52）pg/mL、（234.18±15.42）pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;用藥后，觀察組CTGF、LN及HA水平分別為（1.01±0.13）ng/mL、（105.33±9.87）ng/mL、（91.52±8.96）ng/mL，低于對照組的（1.22±0.16）ng/mL、（118.64±10.14）ng/mL、（102.48±9.75）ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;用藥后，觀察組心率為（65.18±7.69）次/min，低于對照組的（70.87±8.15）次/min，6 MWT距離為（594.36±49.74）m，長于對照組的（551.58±46.32）m，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組不良反應總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦可降低CHF患者血清細胞因子水平，延緩心肌纖維化進展，并穩(wěn)定心率水平，增強運動耐量，安全可靠，值得應用。

[關(guān)鍵詞] 慢性心力衰竭;伊伐布雷定;左西孟旦;N-末端B型利鈉肽前體;心肌纖維化;不良反應

[中圖分類號] R541.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0048-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of iavbredine combined with levosimendan on serum cytokine levels and myocardial fibrosis progression in patients with chronic heart failure（CHF）. Methods A total of 84 patients with CHF admitted to our hospital from February 2018 to February 2020 were selected and divided into the observation group（n=42） and the control group（n=42） according to the random number table method. The control group was treated with levosimendan， while the observation group was treated with ivabradine. Serum cytokine levels， myocardial fibrosis indexes， heart rate， 6 minute walking test（6MWT） distance and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results Before treatment， there were no statistically significant differences in serum cytokine levels， myocardial fibrosis indexes， heart rate and 6MWT distance between the two groups（P>0.05）. After treatment， the levels of NT-proBNP， cTnT， and MMP-9 in the observation group were（213.36±23.47） ng/L， （61.24±7.83） pg/mL， and（209.25±14.71） pg/mL， which were lower than those in the control group（259.94±29.75） ng/L， （73.01±8.52） pg/mL， and（234.18±15.42） pg/mL， with statistically significant differences（P<0.05）. After treatment， the levels of CTGF， LN and HA in the observation group were（1.01±0.13） ng/mL， （105.33±9.87） ng/mL， （91.52±8.96） ng/mL， lower than those in the control group（1.22±0.16） ng/mL， （118.64±10.14） ng/mL， and（102.48±9.75） ng/mL， with statistically significant differences（P<0.05）. After treatment， the heart rate of the observation group was（65.18±7.69） times/min， lower than that of the control group（70.87±8.15） times/min， and the 6 MWT distance was（594.36±49.74） m， higher than that of the control group（551.58±46.32） m， with statistically significant differences（P<0.05）. There was no significant difference in the total adverse reactions rate between the two groups（P>0.05）. Conclusion Iavbredine combined with levosimendan can reduce the serum cytokine level in patients with CHF， delay the progression of myocardial fibrosis， stabilize the heart rate and enhance exercise tolerance， which is safe and reliable， and is worthy of application.

[Key words] Chronic heart failure; Ivabradine; Levosimendan; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; Myocardial fibrosis; Adverse reactions

慢性心力衰竭（CHF）主要指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，是多種心血管事件的終末階段，表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、運動耐力受限及體液潴留等，嚴重降低患者日常生活活動能力[1]。左西孟旦是CHF常用治療藥物，其屬于鈣增敏劑，可增強患者心肌收縮力，減少冠脈血管阻力，從而加快冠狀動脈血液流速，提高心臟供血，緩解臨床癥狀[2]。伊伐布雷定屬于心率控制藥物，可選擇性、特異性地抑制心臟起搏If電流，降低患者靜息或運動時心率水平，減少心肌耗氧量[3]。但CHF病因復雜，單藥應用整體療效欠佳，難以延緩心肌重構(gòu)，阻止心力衰竭進展，故臨床推薦聯(lián)合用藥治療。鑒于此，本研究聯(lián)用伊伐布雷定及左西孟旦治療CHF，旨在觀察對患者療效及安全性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月～2020年2月我院收治的84例CHF患者，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各42例。對照組男24例，女18例;年齡47～72歲，平均（60.17±5.59）歲;NYHA分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級22例，Ⅳ級11例;病程1～8年，平均（4.35±1.02）年;文化程度：大專及以上10例，高中20例，初中及以下12例。觀察組男25例，女17例;年齡47～73歲，平均（60.19±5.61）歲;NYHA分級：Ⅱ級8例，Ⅲ級21例，Ⅳ級13例;病程2～8年，平均（4.38±1.05）年;文化程度：大專及以上11例，高中19例，初中及以下12例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準及排除標準

1.2.1 納入標準? 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中相關(guān)診斷;足量使用β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物后，心率仍≥70次/min，并伴有持續(xù)癥狀;NYHA分級Ⅱ級以上;患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標準? 肝腎功能嚴重不全者;伴有急性心力衰竭、竇房傳導阻滯者等;對本研究用藥過敏者。

1.3 方法

兩組均采用利尿、強心、擴張血管等基礎(chǔ)療法。對照組在此基礎(chǔ)上予以左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100043）治療，初始靜脈推注12 μg/kg，持續(xù)10 min，之后以0.1 μg/（kg·min）速度持續(xù)泵入24 h。觀察組加用鹽酸伊伐布雷定片（法國施維雅藥廠，批準文號：國藥準字H20150218）治療，5 mg/次，2次/d。兩組均持續(xù)用藥2周。

1.4 觀察指標

于用藥2周后，抽取兩組患者5 mL靜脈血，離心取得血清后，檢測兩組血清細胞因子及心肌纖維化指標。（1）血清細胞因子水平：以放射免疫法檢測N-末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供。（2）心肌纖維化指標：通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測結(jié)締組織生長因子（CTGF）、層黏連蛋白（LN）及透明質(zhì)酸（HA）水平，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供。（3）心率及6 min步行（6 MWT）距離：記錄兩組用藥2周后心率及6 MWT距離。（4）不良反應：心動過緩、胃部不適、眩暈。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清細胞因子水平比較

用藥前，兩組血清細胞因子水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;用藥后，觀察組NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組心肌纖維化指標比較

用藥前，兩組心肌纖維化指標相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;用藥后，觀察組CTGF、LN及HA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組心率及6 MWT距離比較

用藥前，兩組心率及6 MWT距離相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;用藥后，觀察組心率低于對照組，6 MWT距離長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應比較

對照組出現(xiàn)胃部不適2例、眩暈1例，不良反應總發(fā)生率為7.14%（3/42）;觀察組出現(xiàn)心動過緩1例、胃部不適1例、眩暈2例，不良反應總發(fā)生率為9.52%（4/42）。兩組不良反應總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

CHF致病因素較多，心肌梗死、血流動力學負荷過重、炎癥等多種因素均可致使心肌損傷，引起心肌功能及結(jié)構(gòu)變化，最終導致心室充盈功能低下、泵血能力降低[5-6]。同時，CHF發(fā)病后可促使靜息心率升高，而心率屬于CHF預后獨立危險因素，其較基線每增加3次/min，不良心血管事件風險則升高3%[7-8]。左西孟旦屬于正性肌力藥物，可通過鈣離子依賴方式結(jié)合cTnC，發(fā)揮正性肌力作用，提高心肌收縮力，且對心室舒張功能無明顯影響。同時，該藥可促進KATP開放，加快血管擴張，增大冠脈血流量[9-10]。但其單用對心率影響較小，部分患者治療后心率仍未達標。

NT-proBNP、cTnT及MMP-9是臨床評價CHF預后的常見指標，其中NT-proBNP利鈉肽同源裂解產(chǎn)物，屬于心臟神經(jīng)激素，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、半衰期長，可反映心功能失代償程度;cTnT具有高度特異性，且半衰期長達120 min，當其表達升高時提示心肌細胞壞死，心肌順應性降低;MMP-9具有膠原蛋白降解作用，當其激活后可形成Ⅳ型膠原酶，能降解、破壞心肌細胞表面的細胞基底膜、細胞外基質(zhì)中的膠原纖維等，降低心肌收縮力，促進心室重構(gòu)[11-13]。CTGF、LN及HA是評估心肌纖維化常用指標，其中CTGF屬于促纖維化因子，可加速心肌纖維化進程;LN屬于基底膜重要組成部分，可調(diào)節(jié)細胞增殖分化，加快成纖維細胞增生，增加膠原合成量;HA是水解透明質(zhì)酸的酶，心肌受損時，HA水平迅速升高[14-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平低于對照組，CTGF、LN及HA水平低于對照組，心率低于對照組，6 MWT距離長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦治療CHF效果顯著，可降低患者NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平，抑制心肌纖維化進程，并可促使心率達標，加快病情穩(wěn)定。李秋霞等[17]研究顯示，伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦可降低CHF患者血清細胞因子水平，延緩心肌纖維化進展，提高患者運動耐量，與本研究結(jié)果相一致。伊伐布雷定屬于竇房結(jié)通道抑制藥物，其以劑量依賴性方式抑制竇房結(jié)起搏細胞動作電位0時相鈉離子通道，減緩動作電位舒張期去極化，從而延長靜息電位至動作電位閾值時程，使得竇房結(jié)沖動發(fā)放頻率降低，進而減慢心率，減少心肌耗氧，改善心功能[18-19]。同時，該藥起效快，1 h左右即可達到血藥峰濃度，并經(jīng)CYP3A4代謝，半衰期長達11 h，利于持續(xù)發(fā)揮藥效[20]。與左西孟旦聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗心力衰竭能力，抑制心肌纖維化，加快心肌細胞恢復，進而增強心臟泵血能力。

綜上所述，伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦利于緩解CHF患者心肌纖維化，降低NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平，減慢患者心率，延長6 MWT距離，提高患者運動能力，且安全性高，值得應用。

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（收稿日期：2020-05-11）