抗阿爾茨海默病中藥活性成分的研究進展＊

馮 征，劉瑋煒＊，卜令嬌，吳煜然，任抒婷，劉書豪，王有憲，王 蕾

（1.江蘇豪森藥業集團有限公司，江蘇 連云港 222069;2.江蘇海洋大學藥學院，江蘇 連云港222005;3.江蘇省海洋藥物活性分子篩選重點實驗室，江蘇連云港222005;4.江蘇省海洋資源開發研究院，江蘇連云港222005）

阿爾茨海默病，癡呆的主要類型之一，是一種進行性的神經系統退行性疾病，主要臨床表現為記憶力下降、認知功能障礙以及精神行為異常改變等。隨著人口老齡化的趨勢日益增長，AD的發病率逐年上升，已經成為嚴重威脅老年人生活質量乃至生命健康的主要疾病之一，因此對AD的研究受到社會的高度重視，防治AD已成為當下的熱點。AD的病因和病理機制十分復雜，目前AD的發病機制主要包括遺傳學因素、β-淀粉樣蛋白（Aβ）毒性、中樞膽堿能損傷與鈣穩態失調等[1]。面對病因復雜的AD，相比于西藥療效有限、不良反應較多重，中藥因不良反應較少、靶點多樣、療效廣泛且來源豐富而具有明顯的優勢。研究表明，一些傳統中藥能夠有效的預防和改善AD，其中主要的活性成分包括生物堿類、皂苷類、多糖類和黃酮類，本文對這幾類活性成分及其研究進展進行綜述。

1 生物堿類

生物堿類是存在于自然界中的一類含氮堿性有機化合物，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一，也是許多具有中樞神經系統活性的藥物的來源。

1.1 黃連素

黃連素（BRB）亦稱鹽酸小檗堿，是從黃連中提取的一種天然的異喹啉類生物堿，具有降糖、降膽固醇、抗菌、抗腫瘤及免疫調節等多種藥理作用。研究表明，BRB在不同的神經疾病中起到神經保護作用，能夠有效預防或延緩AD的進程，是一種可以有效防治AD的潛在藥物[2]。Juliana等[3]研究發現BRB能有效阻止側腦室注射鏈脲佐菌素誘導的學習記憶能力喪失、焦慮行為、乙酰膽堿酯酶活性增加以及細胞死亡。Liang等[4]用BRB預處理后模型大鼠的抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl與促凋亡基因Bax比值增加，細胞凋亡率與Aβ25-35的細胞毒性作用顯著降低，得出BRB對Aβ25-35誘導的海馬神經元損傷具有保護作用。

1.2 石杉堿甲

石杉堿甲(Hup A)是從蛇足石杉中提取出的一種新型石杉類生物堿，具有很強的擬膽堿活性，對乙酰膽堿酯酶（AChE）具有選擇性，是一種高效、高選擇性且可逆性的中樞性AChE抑制劑，副作用較小，是我國批準的一種抗AD藥物。

除可作為AChE抑制劑外，Hup A還具有多重神經保護作用。研究表明Hup A可通過阻止NF-κB核易位來抑制D-半乳糖誘導的神經血管損傷和血腦屏障功能障礙，同時Hup A對AChE活性的抑制作用可以顯著減輕D-半乳糖誘導的炎癥損傷[5]。Huang等[6]發現了Hup A治療AD的新藥理機制，即Hup A可以通過降低大腦中鐵的含量發揮神經保護作用，而其他已上市的治療AD的藥物，如多奈哌齊和加蘭他敏則無此方面的作用。另有研究表明，Hup A也可通過抑制Aβ1-42誘導的小膠質細胞炎癥反應來保護神經干細胞，這提示Hup A在AD的臨床治療方面具有重要的意義[7]。

1.3 加蘭他敏

加蘭他敏（Gal）是一種從石蒜科植物中提取的菲啶類生物堿，是第2代的AChE抑制劑，于2003年獲得美國FDA批準，用于輕、中度AD患者的治療。現代研究表明，Gal對AD的治療除抑制AChE外，還具有其他作用機制。

首先，Gal可以通過雙重機制來提高腦內乙酰膽堿（ACh）的濃度。一方面，Gal是一種可逆性的AChE抑制劑，能增加神經肌肉突觸間隙內ACh的濃度；另一方面，Gal作為變構增強配體可使煙堿型乙酰膽堿受體活化，促使膽堿能末梢釋放ACh，保護神經元的生存和功能[8]。其次，Gal還可以干預β-淀粉樣前體蛋白（APP）的代謝過程，減少Aβ的生成。李倩倩等[9]采用5μM Aβ1-40作用于人神經母細胞瘤細胞 （SH-SY5Y）細胞制備體外細胞損傷模型，0.3μM Gal對Aβ1-40處理的細胞進行干預并與正常細胞進行對照研究，結果表明加入Gal進行干預后，細胞損傷程度減輕，細胞的存活率上升，β-分泌酶1表達下降，APP表達無明顯改變，細胞分泌的可溶性淀粉樣前體蛋白升高，得出Gal的神經保護作用可能與抑制Aβ1-40誘導的APP的異常代謝有關。此外，Gal還具有疾病調節作用，能抑制Aβ的神經毒性。Zhang等[10]發現 Gal（0.3μM）預處理后可以阻止Aβ1-40誘導的U87細胞降解和衰老，也可顯著阻止Aβ1-40引起的活性氧自由基（ROS）的產生。

2 皂苷類

皂苷由皂苷元、糖、糖醛酸以及其他有機酸組成，根據皂苷元化學結構的不同可分為三萜皂苷和甾體皂苷，其生物活性十分廣泛，臨床表現為抗腫瘤、抗氧化、抗病毒及免疫調節等[11]。近年來從中藥中提取的皂苷類成分在改善學習記憶能力、延緩衰老和抗老年癡呆等方面顯示出廣闊的應用前景。

2.1 人參皂苷

人參皂苷屬于固醇類化合物，是人參的主要活性成分之一。目前，針對人參皂苷單體防治AD已有大量研究，其中皂苷單體Rg1、Rb1的含量最高，藥理作用最為廣泛，同時也是人參皂苷增強學習記憶能力、抗老年癡呆的最主要成分[12]。

研究發現人參皂苷Rg1通過促進AD相關蛋白的清除，上調腦源性神經營養因子（BDNF）和磷酸化TrkB突觸可塑性相關蛋白，來修復海馬長時程增強（LTP）及記憶能力[13]。Shim等[14]采用細胞培養穩定同位素標記技術結合液相二級質譜進行蛋白質組學差異分析，探討人參皂苷Rg1對Aβ25-35誘導的SH-SY5Y損傷的保護作用，發現線粒體蛋白可能與人參皂苷Rg1在AD中的保護機制有關。

人參皂苷Rb1也能通過多種途徑防治AD。Zhao等[15]研究發現人參皂苷Rb1可以調節糖原合成酶激酶（GSK-3β）和蛋白磷酸酶 2（PP2A）的水平，減輕微管相關蛋白（tau蛋白）異常磷酸化，改善鋁誘導的認知功能障礙。Liu等[16]發現人參皂苷Rb1可促進神經生長，減少生長促進激酶水平的降低，且在Aβ25-35誘導的細胞凋亡中起抗凋亡作用。另有研究發現，人參皂苷Rb1也可通過促進AD大鼠內源性神經干細胞的增殖分化來改善AD大鼠的認知功能[17]。

2.2 遠志皂苷

遠志皂苷是我國傳統中藥遠志的最主要有效成分。現代研究成果表明遠志皂苷可以通過提高膽堿能神經功能、減少神經細胞凋亡、抗氧化、清除自由基及改善突觸可塑性等藥理作用來提高學習記憶力，起到改善、治療AD的作用[18]。Zhang等[19]發現遠志皂苷可以相對增加小鼠海馬中的去甲腎上腺素、多巴胺水平并降低皮層中AChE活性，進而達到改善老齡小鼠學習記憶能力的目的。另有研究表明，遠志皂苷不僅對Aβ25-35誘導的PC12細胞凋亡具有神經保護作用，而且能顯著改善Aβ25-35誘導的AD小鼠的學習記憶能力與認知缺陷[20]。

3 多糖類

中藥多糖生物活性廣泛，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗衰老、神經保護、免疫調節以及改善線粒體能量代謝等藥理作用，這與AD的治療機制契合，是一種理想的藥物開發來源[21]。

3.1 肉蓯蓉多糖

肉蓯蓉具有抗疲勞、抗衰老、增強機體免疫力及記憶力等作用，其中肉蓯蓉多糖（CDPS）是主要的活性成分之一。已有研究表明CDPS可通過影響膽堿能系統來提高模型大鼠的學習記憶能力[22]。CDPS還可以明顯改善小鼠鞏固性記憶障礙及再現記憶性障礙，其機制與促進其腦內蛋白質的合成有關[23]。武燕等[24]發現CDPS可以刺激環磷酸腺苷/蛋白激酶A/環磷腺苷反應元件結合蛋白信號通路（cAMP/PKA/CREB），促進BDNF的表達和分泌，并適度提高興奮性神經遞質的釋放作用，對D-半乳糖所致急性衰老模型具有保護作用，進而明顯改善衰老模型小鼠的學習記憶能力。

3.2 黃精多糖

黃精多糖（PSP）是黃精生理活性物質的重要成分之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、增強免疫力、保護心腦血管系統及改善學習記憶能力等多種功能活性。研究表明PSP能通過抑制Aβ的毒性作用來改善Aβ1-42致AD大鼠海馬組織的病理學改變，而這可能與黃精的抗氧化應激、抗細胞凋亡作用有關[25]。此外，PSP也可通過激活磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B信號通路（PI3K/Akt）來改善Aβ25-35誘導的PC12細胞凋亡[26]。

3.3 黃芪多糖

黃芪多糖（APS）是中藥黃芪的主要活性成分之一，具有抗衰老、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、提高機體免疫功能等多種作用，對多種神經系統疾病具有治療作用。Li等[27]研究發現APS可以通過清除ROS保護線粒體、抑制線粒體通透性轉換并增加抗氧化酶的活性，從而達到保護線粒體和延緩衰老的效果。姜波等[28]發現APS中、高劑量可增加海馬低密度脂蛋白受體相關蛋白1基因表達，下調海馬Aβ1-40，改善AD大鼠海馬CA1區的超微結構。馬國祥等[29]采用雙側腦室注射Aβ25-35誘導的AD大鼠模型，結果表明APS可下調海馬組織中淀粉樣蛋白、磷酸化的tau蛋白和GSK-3β的蛋白表達水平，上調PP2A的蛋白表達水平，對Aβ25-35所致的AD具有保護作用。

此外，從我國傳統中藥材山茱萸提取的山茱萸多糖可以降低海馬區p-tau蛋白表達量，對海馬區受損神經元和神經突觸功能有修復和保護作用[30]。枸杞中的主要生物活性成分枸杞多糖可以減少海馬內Aβ1-42的含量，在中樞神經系統中發揮抗炎作用，從而改善Aβ1-42誘導的AD小鼠的學習記憶能力[31]。另外，從真菌香菇的子實體中分離出的香菇多糖可以顯著增強AD模型大鼠大腦抗氧化作用，下調即刻早期基因c-fos在海馬中的表達，提高谷氨酸損傷后的神經元細胞存活率，對AD模型大鼠的學習記憶能力具有一定改善作用[32-33]。

4 黃酮類

黃酮類化合物是天然多酚類化合物的成員之一，廣泛存在于自然界的植物中，在緩解AD的病理過程及改善認知功能方面具有重要的意義。

4.1 葛根素

葛根素（PUE）是從葛根中提取的一種異黃酮類化合物，是葛根的主要成分之一，藥理作用廣泛，具有保護神經的作用，可以有效改善AD患者的癥狀。Zhang等[34]發現，PUE可以抑制c-Jun氨基末端激酶信號通路（JNK）及caspase-3的活化，下調細胞內Bax與Bcl-2的比值，從而抑制氧化應激誘導的神經元細胞凋亡。李冬等[35]發現不同劑量的PUE干預后可明顯改善Aβ1-42誘導的AD大鼠的空間學習記憶能力。洪小平等[36]發現PUE不僅可以減弱D-半乳糖誘導的大鼠海馬神經發生和tau蛋白的過度磷酸化，也可以降低老年大鼠海馬內tau蛋白在Ser199/202位點的磷酸化水平，進而改善老年大鼠的學習記憶能力。

4.2 淫羊藿苷

淫羊藿苷（ICA）是小檗科淫羊藿屬植物淫羊藿莖葉中提取的總黃酮的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗衰老、增強免疫功能、改善心腦血管功能等多種生理活性。在眾多的體外和體內研究中，ICA均顯示出顯著的抗AD效應，是目前國內重點研究的治療AD的中藥單體成分之一。He等[37]發現 ICA能夠降低丙二醛 (MDA)、NO含量，增加 SOD、GSH-Px活性，抑制NOS活性，進而減少后續的氧化應激，發揮神經保護作用。Jin等[38]發現ICA通過刺激一氧化氮/環磷酸鳥苷信號通路（NO/cGMP）以及協同誘導NOS來改善APP/PS1雙轉基因小鼠的學習和記憶功能。Cui等[39]利用計算機靶標識別程序輔助，在目標網絡層面對ICA的抗AD機制進行調查，發現ICA可能是通過降低tau蛋白過度磷酸化、抗炎癥作用和Ca2+穩態調節來抗AD。

5 其他

除了上述有效成分，還有許多中藥活性成分可用于AD的防治。石菖蒲是中藥治療老年癡呆使用頻率最高的一味藥，其主要活性部位及化學成分（如β-細辛醚、α-細辛醚和丁香酚等）均能有效改善學習記憶功能并防治AD[40]。從蕓香科植物黃皮中分離得到的左旋黃皮酰胺不僅可以促進BDNF及ACh合成，易化學習記憶，而且能夠增加PC12細胞的存活率，顯著提高細胞活力，有潛力成為治療AD的多靶點藥物[41]。

6 結論與展望

綜上所述，一些傳統中藥的活性成分包括皂苷類、多糖類、生物堿類及黃酮類等可通過改善膽堿系統功能，減少氧化應激、胞內鈣超載，干擾Aβ形成和沉積等方面來有效防治AD。討論抗AD的中藥活性成分，不僅可以為治療AD藥物的進一步研究提供參考，也為尋找有效的AD治療藥物與作用靶點提供新的思路。但由于中藥有效成分復雜，提取分離技術不夠完善，致使很多中藥治療AD的作用機制尚未明確，療效穩定性不理想。如果能運用現代化的科學手段及先進技術，加大對中藥活性成分的研究，明確其藥效成分、毒理作用以及確切的治療機制，優化提取分離的手段，很可能發現攻克AD的新藥。