苦碟子輔助神經營養因子對腦梗死后神經功能缺損患者腦血灌注量、血管內皮及神經功能的影響

李志紅，楊小華,管萍,李格,盧鵬超

腦梗死是一種多發的心腦血管病，主要是由血管粥樣硬化引起，伴隨著神經功能的缺損，患者常出現神智、肢體運動、語言、感覺等方面的障礙。隨著人們生活條件的改善，腦梗死發病率越來越高，有調查顯示[1]，在腦卒中患者中，80%為腦梗死，其中25%～75%在幾年內就會復發。該病起病急，發展迅速，不及時有效治療會產生各種并發癥，致殘率、致死率高，給患者和家庭帶來很大的痛苦和負擔[2]。因此，找到腦梗死后神經功能缺損的有效治療方法對患者及其家庭至關重要。目前臨床治療急性腦梗死最有效的方法為溶栓治療，但該方法受各種條件限制，在患者中應用比例并不高。為保護患者的神經功能，最大限度地減輕急性神經系統的損害，臨床常用脫水降低顱內壓，運用神經營養因子修復損傷的神經細胞,抗凝、抗血小板，防治并發癥等綜合治療[3]。其中，以單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉為代表的神經營養因子的研究較多，其能促進受損后的神經細胞快速恢復，療效顯著，已廣泛應用于臨床[4]。相較于西藥，中藥辨證論治，藥效穩定，循序漸進，與西藥相輔相成。因此本研究選用苦碟子聯合單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療腦梗死后神經功能缺損，以觀察其對患者腦血灌注量、氧化應激反應及血清神經功能指標水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2018年12月湖北省天門市第一人民醫院神經內科收治的急性腦梗死患者141例作為研究對象， 隨機數字表法分為2組。觀察組71例，男41例，女30例，年齡58～75(62.72±2.92)歲；體質量69～92(82.24±3.43)kg；病程3～22(12.23±2.52)h；誘因：高血壓37例，其他或不明誘因34例；神經功能缺損程度(NDS)評分：輕度16例，中度41例，重度14例；癥狀：口角歪斜、偏身感覺障礙、行走不穩48例，飲水嗆咳、吞咽困難23例；合并疾病：高血壓37例，高血脂10例，糖尿病8例；家族遺傳史：高血壓18例，高血脂7例，糖尿病4例。對照組70例，男39例，女31例，年齡57～76(61.77±2.86)歲；體質量67～91(83.12±3.45)kg；病程3～21(11.89±3.01)h；誘因：高血壓39例，其他或不明誘因31例；NDS評分：輕度15例，中度40例，重度15例；癥狀：口角歪斜、偏身感覺障礙、行走不穩50例，飲水嗆咳、吞咽困難20例；合并疾病：高血壓39例，高血脂11例，糖尿病6例；家族遺傳史：高血壓21例，高血脂6例，糖尿病3例。2組患者的性別、年齡、體質量、病程、誘因、NDS評分、癥狀、合并疾病、家族遺傳史等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲醫院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南2018”[5]中關于急性腦梗死的診斷標準；年齡45～80歲；入院時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分>15分。(2)排除標準：急性腦出血、冠心病、惡性腫瘤、其他臟器功能衰竭、精神病或有嚴重心理障礙、意識障礙、阿爾茨海默病等病癥，妊娠者，對本藥物過敏者。

1.3 治療方法 患者經確診后接受急性腦梗死的常規診療方案，主要包括脫水、降顱內壓、抗感染、保護臟器、調節內環境等綜合治療；2組患者均同時給予單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉(齊魯制藥有限公司)40 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d；觀察組患者在此基礎上另予苦碟子注射液(通化華夏藥業有限責任公司)20 ml加入0.9%氯化鈉250 ml中靜脈滴注， 1次/d。2組患者治療周期為2周。

1.4 檢測指標與方法 2組患者均于治療前、治療后2周檢測以下指標。

1.4.1 腦血灌注量指標檢測：使用德國西門子Avanto1.5T 超導磁共振掃描儀灌注成像技術檢測腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、腦血平均通過時間(mean transit time，MTT)。

1.4.2 血管內皮功能指標監測：采取患者清晨空腹肘靜脈血3～5 ml，抗凝離心分離血漿，以CG-911型放射免疫伽馬計數器，采用放射免疫法檢測血漿內皮素(endothelin，ET)，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司；以JP-303極譜分析儀，采用示波極譜法測血漿一氧化氮(nitric oxide，NO)，試劑由北京化學試劑廠生產。

1.4.3 神經功能指標檢測：取患者血液樣本，離心分離血清，用ELISA法測血清神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、S100B蛋白含量，試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。

1.4.4 神經功能缺損情況評分：應用NIHSS對患者進行神經功能缺損情況評分。該評分標準有11個項目，意識障礙、眼球運動、視野、面部運動、上肢運動、下肢運動、協調能力、感覺、語言、咽喉功能、忽視癥等，總計42分，總評定時間為2 min，均由同一有資質的醫生進行評估，得分越高說明缺損越嚴重，一般將16分作為患者預后界限。

1.5 療效判定標準[6]治療2周后根據NIHSS評分結果進行有效率評價。治愈，評分減少91%～100%；顯效，評分減少46%～90%；有效，評分減少18%～45%；無效，評分減少≤17%；總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組治療效果比較 治療2周后，觀察組總有效率為97.18%，明顯高于對照組的78.57%(P<0.01)，見表1。

2.2 2組腦血灌注量指標比較 與治療前比較，治療后2周2組患者的CBF水平升高，MTT水平降低(P均<0.01)。治療2周后，觀察組上述指標升高/降低幅度大于對照組(P均<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后腦血灌注量指標比較

2.3 2組血管內皮功能指標比較 與治療前比較，治療后2周2組ET水平降低，NO水平升高(P<0.01)。治療2周后，觀察組上述指標降低/升高幅度大于對照組(P均<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血漿ET和NO水平比較

2.4 2組神經功能指標比較 與治療前比較，治療后2周2組NSE、S100B蛋白水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后血清NSE、S100B水平比較

2.5 2組NIHSS評分比較 與治療前比較，治療后2周2組NIHSS評分均明顯降低(P<0.01)，治療2周后觀察組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后NIHSS評分比較分)

3 討 論

急性腦梗死是急性腦卒中的一種，是由急性腦部組織供氧障礙引起，常導致神經細胞病變，代謝異常，功能受損，甚至壞死。其病理基礎為動脈粥樣硬化，隨著該病理變化的不斷惡化，血管壁逐漸由光滑到形成粥樣斑塊，管腔變窄，腦血流量變少，血流速度減慢，渦流形成，最后血液越來越黏稠形成血栓，導致血管封閉，腦組織血供中斷，從而產生一系列的病理生理變化和臨床表現[7-8]，比如腦血灌注量、氧化應激反應及血清神經功能指標水平等都會發生相應變化，在臨床癥狀方面如意識水平，語言、行動能力都會減弱。

神經營養因子在腦梗死患者治療中的應用已比較成熟，單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉是提取自豬大腦的一種神經營養因子物質，在神經細胞的再生和表達、遷移、延伸過程中發揮重要作用，研究表明，它能提高神經細胞的傳導功能，改善神經電生理指標[9]，具有保護和修復受損神經的雙重功能。然而單一用藥作用有限，為達到最好治療效果，臨床上對于急性腦梗死超過溶栓治療時間窗的患者多采取各種藥物綜合治療的方案[10]。因此優化用藥方案，提高用藥療效對于腦梗死患者意義重大。目前，很多中草藥的療效不但經受住了長期臨床實踐的檢驗，而且也已被許多權威研究所證實，有些中草藥的分子結構和相關藥理分子等也已經被證實。本研究中觀察組采用中西醫結合療法，以苦碟子輔助單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療急性腦梗死患者，結果顯示，觀察組患者的治療總有效率可達97.18%，明顯高于對照組的78.57%，提示苦碟子輔助神經營養因子治療急性腦梗死患者療效更優。苦碟子又名苦菜、節托蓮、小苦麥菜等，為菊科植物山苦荬的全草或根，具有清熱解毒、消腫排膿、涼血止血等功效[11]。國內外學者報道，苦碟子應用于急性腦梗死的治療具有較好的療效，與本研究結果類似[12]。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

CBF和MTT均是反映腦血灌注情況的有效指標，有研究發現，在急性腦梗死患者中CBF急劇下降，MTT增加，二者均可作為診斷腦梗死、動脈瘤、腦動脈和靜脈畸形等腦血管疾病的重要依據[13]。本研究中治療后2組CBF、MTT指標較治療前明顯改善；與對照組治療后相比，觀察組治療后的CBF更高，MTT更低，提示2種治療方案均對患者的腦血灌注情況有明顯改善，且觀察組對腦血灌注量的改善情況更優，腦組織氧供更好。在腦梗死患者中，除腦血灌注情況的改變，機體內的氧化應激反應也會出現異常。既往研究顯示，ET和NO在腦梗死病程中發揮重要作用，ET是一種強效的血管內皮收縮因子，NO具有血管舒張作用,兩者共同維護腦血管的收縮和舒張功能，當機體缺血不嚴重時，兩者在體內的功能是可代償的，而當缺血缺氧較嚴重時，機體內環境紊亂，ET和NO水平失衡，ET含量升高而NO水平減少，從而進一步加重缺血狀態，形成惡性循環[14]。因此，調節ET和NO的平衡狀態是治療腦梗死患者的關鍵所在。本研究中，觀察組治療2周后血漿ET水平較本組治療前及對照組治療后明顯下降，NO值明顯升高，提示苦碟子輔助神經營養因子治療方案在提高血管舒縮功能方面比單純神經營養因子方案更優。現代藥理研究顯示，苦碟子的主要成分為腺苷、生物堿、核苷和黃體酮類物質，其有助于擴張腦血管、增加腦血液供應及提高神經組織氧供，因而有助于改善腦梗死患者缺血缺氧的癥狀[13]。同時，隨著患者血管擴張及微循環的改善，各組織器官的功能也逐漸好轉，患者的神經功能得以有效恢復。血清NSE和S100B是神經功能的重要指標。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，在神經細胞受損時快速通過受損的血腦屏障進入血液，使血清NSE升高，所以其水平可以在一定程度上反映神經細胞的受損程度和范圍，水平越高，受損越廣越嚴重[15]。S100B蛋白是一種特異性存在于神經細胞中的神經營養因子，可修復受損神經細胞，當患者出現腦梗死時神經細胞釋放大量S100B蛋白，可誘發炎性級聯反應，加快細胞凋亡的發生，所以S100B蛋白亦可預估腦損傷程度[16]。本研究結果顯示，2組患者治療后的NSE值、S100B值、NIHSS分值均顯著下降，且治療2周后觀察組較對照組下降幅度更大，證實了聯合苦碟子注射液治療后可以更有效地擴張血管，保護血腦屏障，加強組織血供。

綜上所述，苦碟子輔助單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療腦梗死后神經功能缺損，能明顯改善腦血灌注量、氧化應激反應及血清神經功能指標水平，降低NIHSS評分，提高治療有效率。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李志紅：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；楊小華、管萍：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;李格：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;盧鵬超：進行統計學分析