聯(lián)合抗病毒治療藥物對(duì)艾滋病患者腎損傷的臨床觀察

胡峰，彭武建，李桂霞，廖嫻，韓雪蘭，韓璐

（深圳市第三人民醫(yī)院 腎病風(fēng)濕科，廣東 深圳）

0 引言

近年來(lái)，隨著艾滋病篩查技術(shù)的普及，以及人們對(duì)艾滋病認(rèn)識(shí)及警惕性的提高，艾滋病的早期確診率不斷提高，因此艾滋病的發(fā)病率也不斷升高。在這一背景下，HIV患者的抗病毒治療越來(lái)越迫切，也逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注。目前臨床對(duì)HIV的治療以聯(lián)合抗病毒方案為主，取得了較好的臨床療效，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)多種抗病毒藥物的聯(lián)合使用增加了HIV患者的腎損害風(fēng)險(xiǎn)，給患者預(yù)后及長(zhǎng)期后續(xù)抗病毒治療帶來(lái)更多的困擾，因此，評(píng)估不同聯(lián)合抗病毒治療方案對(duì)HIV患者腎臟的影響顯得尤為必要。

隨著教育改革的逐漸深入，在教學(xué)之中，教育者越來(lái)越強(qiáng)調(diào)學(xué)生核心素養(yǎng)的培養(yǎng)，對(duì)于初中數(shù)學(xué)也是。那么究竟什么才是核心素養(yǎng)呢？有的學(xué)者將核心素養(yǎng)解釋為一種對(duì)世界的認(rèn)知能力和思考能力，而數(shù)學(xué)核心素養(yǎng)則是在學(xué)習(xí)數(shù)學(xué)過程中所培養(yǎng)起來(lái)的認(rèn)知能力和思考能力。在初中數(shù)學(xué)的學(xué)習(xí)過程中，學(xué)生的核心素養(yǎng)是逐漸形成的。我們將從下面幾個(gè)方面來(lái)培養(yǎng)學(xué)生核心素養(yǎng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院于2015年1月至2017年2月治療的379例HIV患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：病程1年以上，規(guī)律服藥2年以上，無(wú)腎臟病病史，無(wú)糖尿病病史，年齡≤50歲。依據(jù)聯(lián)合抗病毒治療方案的差異，分為A組接受AZT+3TC+NVP治療方案（124例）、B組接受TDF+3TC+EFV治療方案（127例）、C組接受TDF+3TC+LPV/r治療方案（128例）。A組男114例，女10例；平均年齡（38.1±2.4）歲，病程平均17.1個(gè)月。B組男116例，女11例；平均年齡（37.4±3.4）歲，病程平均16.5個(gè)月。C組男112例，女16例；平均年齡（39.5±4.1）歲，病程平均23.4個(gè)月。

1.2 治療方法

A組接受齊多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）+奈韋拉平（NVP）聯(lián)合抗病毒方案治療；B組接受替諾福韋（TDF）+3TC+依非韋倫（EFV）聯(lián)合抗病毒方案治療；C組接受TDF+3TC+洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）治療，觀察療程24個(gè)月[1]。

關(guān)節(jié)電機(jī)的反饋信號(hào)最大為0.083 7 V，那么增益大小為3.3V/0.0837V=39.427，將增益取整G=39則RG=49.4kΩ/（39-1）=1.3kΩ。所以關(guān)節(jié)電機(jī)反饋信號(hào)的增益倍數(shù)為39，外部增益設(shè)置電阻RG=1.3kΩ。

聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）統(tǒng)計(jì)顯示，截至2018年初，全球HIV感染者已經(jīng)達(dá)到7916萬(wàn)，先后有3500萬(wàn)人死于艾滋病相關(guān)疾病，且每年以20%～40%的速度增長(zhǎng)。只是近年此類患者才接受了聯(lián)合高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART），大大降低了HIV感染者機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率以及病死率，也減少了艾滋病相關(guān)性腎臟病的發(fā)生發(fā)展，使HIV感染者的預(yù)期壽命延長(zhǎng)并接近于一般人群。然而，隨著艾滋患者生存期的延長(zhǎng)及抗病毒藥物的長(zhǎng)期使用，藥物導(dǎo)致的腎損害在HIV感染人群中的發(fā)病情況近年來(lái)逐漸受到關(guān)注。

1.3 觀察指標(biāo)

1.4 診斷方法

（1）男性：當(dāng)SCr＜0.9 mg/dL時(shí)，eGFR（mL/min/1.73 m2）=141×［SCr（mg/dL）/0.9］-0.411×0.993age；當(dāng)SCr＞0.9 mg/dL時(shí)，eGFR（mL/min/1.73 m2）=141×［SCr（mg/dL）/0.9］-1.209×0.993age。

（2）女性：當(dāng)SCr＜0.7 mg/dL時(shí)，eGFR（mL/min/1.73 m2）=144×［SCr（mg/dL）/0.7］-0.329×0.993age；當(dāng)SCr＞0.7 mg/dL時(shí)，eGFR（mL/min/1.73 m2）=144×［SCr（mg/dL）/0.7］-1.209×0.993age。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

HIV感染的病毒類型是HIV-1型病毒，患者的腎臟損害包括直接病毒感染引起和（或）腎毒性藥物引起的兩類腎損傷，其中病毒感染是引起腎損害的常見原因，聯(lián)合抗病毒藥物腎損害是少見原因。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療中的藥物容易引發(fā)腎損傷，影響患者的腎損傷。而對(duì)于HIV患者而言，腎功能損害在干擾抗病毒治療持續(xù)的同時(shí)，也會(huì)加劇患者的病情進(jìn)展。無(wú)論何種原因，一旦發(fā)生腎損害，一方面會(huì)增加患者的終末期腎臟病（ESRD）的發(fā)病率及相關(guān)病死率，另一方面會(huì)影響有效HAART的選擇與實(shí)施，從而間接影響患者生存及預(yù)后。

2 結(jié)果

奧美拉唑是首個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，由阿斯利康公司研發(fā)成功并于1987年在瑞典首次上市，后于1989年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在該國(guó)上市，臨床適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。阿斯利康并未把奧美拉唑腸溶膠囊投放于中國(guó)市場(chǎng)，目前上市的主要是仿制制劑，市場(chǎng)占有率較大的有20mg規(guī)格，批準(zhǔn)文號(hào)已達(dá)98個(gè)。然而，臨床應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)不同廠家的產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊、臨床療效具有一定的差異。分析其主要原因是由于2007年前的仿制藥是遵循 “仿標(biāo)準(zhǔn)”的原則進(jìn)行開發(fā)的，未能深刻理解被仿制劑內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，大多數(shù)屬于低水平重復(fù)。

表1 三組患者治療前臨床資料比較

組別 性別（男/女）年齡（歲）病程（個(gè)月）病毒負(fù)荷量（Log10拷貝/mL）CD4+TC（個(gè)/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A組 114/10 38.1±2.4 17.1 4.12±1.01 273.14±29.11 113.9±11.4 B組 106/11 37.4±3.4 16.5 5.10±0.99 285.12±28.10 109.2±12.4 C組 112/16 39.5±4.1 23.4 4.51±0.87 279.32±29.18 117.2±10.3 P 0.11 0.21 0.19 0.325 0.251 0.412

表2 治療6個(gè)月后三組患者病情變化

表2 治療6個(gè)月后三組患者病情變化

組別 病毒負(fù)荷量（Log10拷貝/mL）CD4+TC（個(gè)/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A組 4.01±0.91 299.14±31.10 110.9±10.2 B組 4.11±0.73 305.12±28.10 109.2±11.7 C組 4.13±0.96 329.32±27.12 101.2±12.13 P 0.361 0.270 0.063

表3 治療12個(gè)月后三組患者病情變化

表3 治療12個(gè)月后三組患者病情變化

組別 病毒負(fù)荷量（Log10拷貝/mL）CD4+TC（個(gè)/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A組 2.76±1.12 321.41±31.24 114.7±10.8 B組 2.41±0.69 349.11±28.41 92.2±13.0 C組 2.24±0.56 361.02±33.24 98.2±11.1 P 0.285 0.301 0.042

表4 治療24個(gè)月后三組患者病情變化

表4 治療24個(gè)月后三組患者病情變化

組別 病毒負(fù)荷量（Log10拷貝/mL）CD4+TC（個(gè)/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A組 1.32±0.31 472.14±30.12 114.9±10.5 B組 1.39±0.64 376.11±29.17 101.2±12.7 C組 1.21±0.47 401.12±32.24 92.2±7.03 P 0.358 0.312 0.011

3 討論

3.1 HAART治療方案致腎損害概況

南通要想大力發(fā)展集裝箱多式聯(lián)運(yùn)，必須提供“及時(shí)、經(jīng)濟(jì)、安全、個(gè)性”的聯(lián)運(yùn)服務(wù)，具體可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行建設(shè)。

三組患者治療前在性別、年齡、病程、病毒負(fù)荷量、治療前eGFR水平差異不顯著，詳見表1。聯(lián)合抗病毒治療6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月后發(fā)現(xiàn)三組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平逐漸達(dá)到正常水平，病毒得以控制，HIV-RNA負(fù)荷量逐漸減少。而eGFR水平隨著聯(lián)合抗病毒治療不同時(shí)間段有所變化變化，除A組沒有降低外，B組與C組在治療12個(gè)月后出現(xiàn)了顯著下降，而治療到24個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)eGFR水平較前有所恢復(fù)，詳見表2～4。

3.2 HAART治療方案藥物的腎毒性

目前文獻(xiàn)報(bào)道抗艾滋病藥物腎毒性主要集中在替諾福韋（TDF），聯(lián)合抗病毒治療方案中的TDF屬于一種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，持續(xù)用藥后，AIDS患者可表現(xiàn)出腎功能不全、血清肌酐水平異常升高等腎功能損害現(xiàn)象。而將TDF與3TC、LPV/r聯(lián)用，各藥物形成的血藥濃度影響及協(xié)同干擾腎功能作用，會(huì)加劇AIDS患者的腎功能損害。此外，隨著聯(lián)合抗病毒治療藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)，聯(lián)合用藥方案對(duì)AIDS患者腎功能的損害作用逐漸加劇。由此可認(rèn)為，這兩種聯(lián)合抗病毒治療方案的治療安全性欠佳。本研究觀察到三組聯(lián)合抗病毒藥物均可不同程度導(dǎo)致腎功能減低，聯(lián)用替諾福韋的兩組患者腎損害明顯，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)TDF+3TC+EFV組與TDF+3TC+LPV/r組 較AZT+3TC+NVP組腎功能下降顯著，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而AZT+3TC+NVP組與TDF+3TC+EFV在病毒學(xué)治療成功的基礎(chǔ)上，隨訪至6～12個(gè)月后腎小球?yàn)V過率開始逐漸提高，可能由于高效的抗病毒治療對(duì)HIV病毒學(xué)的抑制作用抵消或高于潛在的藥物對(duì)腎臟功能的影響，與國(guó)外學(xué)者的相關(guān)研究相同。

因此目前EACS指南及DHHS指南均建議：（1）CKD患者應(yīng)避免使用TDF治療；（2）在接受TDF治療期間出現(xiàn)GFR下降且無(wú)其他誘因時(shí)應(yīng)考慮停用TDF；（3）若因無(wú)其他可用藥物而必須使用TDF時(shí)，需根據(jù)eGFR水平調(diào)整HAART藥物劑量。但對(duì)TDF治療后的腎毒性仍存在爭(zhēng)議，包括對(duì)TDF的安全劑量及療程，以及對(duì)最終臨床預(yù)后的影響。本組研究也發(fā)現(xiàn)，使用TDF的兩組患者，eGFR確實(shí)較沒有使用TDF的A組患者下降明顯，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示TDF確實(shí)降低了腎臟濾過功能，且隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，腎臟濾過功能有逐步降低的趨勢(shì)，因此臨床上還是要盡量避免使用，但本研究沒有針對(duì)使用劑量進(jìn)行更深入的研究。

3.3 HAART治療方案推薦及患者的管理

使用抗病毒治療方案前已經(jīng)存在CKD[定義為eGFR＜60 mL/min/1.73 m2或出現(xiàn)尿蛋白，且超過3個(gè)月（包括初治患者和經(jīng)治患者）]的HIV感染者、AZT不可及或不適用時(shí)，應(yīng)避免使用TDF及其他可引起腎損傷的藥物（如非甾體類抗炎藥等），也可以按照GFR水平，考慮采用二聯(lián)簡(jiǎn)化治療方案（如LPV/r+3TC或LPV/r+RAL）。并應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、評(píng)估其eGFR及其動(dòng)態(tài)變化，及時(shí)調(diào)整劑量。

在使用抗病毒治療方案前，不存在CKD，但存在以下高危因素HIV感染者[9]，包括老年患者、合并HBV/HCV感染、合并高血壓、合并糖尿病、HIV病毒載量較高、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)較低、正在使用可引起腎損傷的藥物(如喹諾酮類)治療者等，要謹(jǐn)慎使用聯(lián)合抗病毒治療方案，并及時(shí)多指標(biāo)監(jiān)測(cè)腎損害改變。目前國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中，HIV感染者的腎臟疾病管理仍無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，亟待臨床醫(yī)生的重視以及對(duì)疾病管理的進(jìn)一步規(guī)范化。給予HIV患者抗病毒治療時(shí)，應(yīng)充分考慮治療方案對(duì)患者腎功能的影響，進(jìn)而確保所制定抗病毒治療方案與HIV患者需求的契合性。