抗風濕性關節炎的中藥及作用機制研究進展

劉婷，張斗勝

(1.中國醫學科學院醫藥生物技術研究所，北京 100050；2.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050)

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA) 是一種慢性進行性自身免疫性疾病，全球患病率約為0.5%～1%，我國較早統計數據約為0.32%～0.36%，近500百萬人口受到該疾病困擾，且患病率依然處在上升趨勢[1]。臨床主要表現為關節炎性滑膜癥，多呈慢性、對稱、難治愈并可致殘的特點；而發病的人群與年齡并無明顯關聯，普遍認為與基因有關，易受生理、氣候、勞累以及損傷等外部因素影響而誘發[2]。目前,類風濕性關節炎的致病機理尚未完全闡述清楚，臨床治療主要以減輕癥狀，提高生活質量為宗旨，主要包括化學藥品、植物藥制劑、生物工程制劑等,而這些藥物大多有一定毒副作用，加上個體自身的差異變化，使得在治療同時常需要進行密切關注，并進行及時干預，且往往價格不菲；因此尋求經濟、有效的類風濕性關節炎治療藥物仍是國內外醫藥研究面臨的一項重要挑戰。

中藥是我國傳統醫藥的重要研究資源，在西藥引入中國之前，已廣泛應用于疾病的預防與治療,特別是如高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管病等慢性病等方面，因具有安全有效、便宜可及等特點表現出較好臨床優勢[3]。近年，利用單味(單體)或中藥組方來研究治療類風濕性關節炎正成為研究熱點，新的中藥活性物、中藥復方制劑以及中藥抗炎通路不斷被發掘，基于此，本文主要檢索近5年中藥在RA治療中的研究進展，從類型、作用通路等方面進行綜述，以期為類風濕性關節炎的有效治療以及新藥研發提供新的技術思路和技術借鑒。

1 中藥組方抗RA及作用機制研究

傳統中藥方劑治療類風濕性關節炎源遠流長，積累了巨大的樣本量，對現代中醫治療類風濕性關節炎給予了極高的參考價值[4]。而我國RA的發病率較全球發病比例偏低，從一個側面說明，傳統中醫藥對RA的治療是有成效的。中醫理論將類風濕性關節炎歸為“痹癥”的范疇，并認為痹阻不通是其主要的發病機制。臨床中較為常見的治療方法是在針對風濕阻絡的防風湯，針對寒濕阻絡的蠲痹煎、烏頭湯，針對濕熱阻絡的白虎加桂枝湯，針對氣血虛弱的黃芪桂枝五物湯，針對肝損陰虛的用六味地黃湯、獨活寄生湯，針對寒熱錯雜的桂枝芍藥知母湯等經典名方的基礎上加減并聯合其他治療方式[5-17]，詳見表1。蠲痹煎、烏頭湯、六味地黃湯雖然在臨床上表現出較好的抗RA效果，但機制方面的研究較少；白虎加桂枝湯、黃芪桂枝五物湯、獨活寄生湯和桂枝芍藥知母湯相關研究報道較多，特別是對于桂枝芍藥知母湯作用靶點通路的研究是一個熱點。同時，這些經典方劑雖然具有臨床應用歷史悠久，效果較好等優點，但是由于其組方成分過于復雜，導致其機制方面的研究相對薄弱。

表1 中藥方劑治療類風濕性關節炎臨床效果及作用機制統計表

現代中成藥是在繼承傳統的基礎上，結合先進科學技術方法和手段，遵循嚴格的規范標準，研制出的優質、高效、安全、質量可控、服用方便并具有現代劑型的新一代中藥。近5年來，有較多文獻報道抗RA效果較好的中成藥制劑包括：復方風濕寧膠囊、復方烏頭微乳制劑、復方芪芎顆粒、風濕祛痛膠囊等。由表2可見，這些中成藥抗RA機制主要包括：作用于炎癥相關信號通路，抑制促炎因子釋放；抑制血管新生及離體血管環形成；抑制疼痛等，且相較于傳統中藥方劑，中成藥抗RA的作用機制研究更為成熟。

表2 中成藥治療類風濕性關節炎臨床效果及作用機制統計表

2 單味中藥(單體)抗RA及作用機制研究

隨著科學技術的發展，已能對單味中藥(單體)從分子結構到藥物作用機制進行深入解析，從而進一步明確并擴展了其在臨床的使用有效性與安全性。近年，在治療RA中藥中，已報道的單味中藥(單體)主要包括：雷公藤、龍須藤、青風藤、陳皮、白芍、姜黃、丹參以及其他中藥訶子、寬筋藤、防己等，其主要藥效部位、作用機制詳見表3。

表3 已報道的單味中藥(單體)抗RA及作用機制統計列表

雷公藤作為一種傳統中藥，已廣泛應用于RA的治療，目前已報道的雷公藤單體產物主要有雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤內酯醇、雷公藤內酯酮、去甲澤拉木醛、薩拉子酸、生物堿等[33]，其中，公藤甲素、雷公藤紅素等二萜生物堿為主要活性成分。 龍須藤在治療RA中的作用主要是改善癥狀體征，降低關節疼痛腫脹，目前已知的龍須藤單體產物主要有黃酮類、甾醇類、芳香酸、萜類以及多糖等[38]，其中，酮類為主要活性成分。青風藤又名“扶風藤”等，已有多年用于風濕及類風濕性關節炎的治療歷史，《日本藥局方》亦有相關記載。青風藤主要含有生物堿類、揮發油、甾醇、脂類等成分，其中青藤堿等生物堿成分是發揮祛風止痛功效的主要成分[42]。黃酮類化合物是陳皮的主要活性成分，包括橙皮素、橙皮素衍生物11等，具有化瘀消癥、止痛、利水消腫等功用。白芍中含有單萜及苷類、三萜及苷類、黃酮類化合物以及鞣質等化合物[47]，其中，芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內酯苷和苯甲酰芍藥苷等糖苷為主要有效成分，總稱白芍總苷(TGP)；而芍藥苷為TGP的主要活性物質，具有消炎、保肝等功效。姜黃中含有揮發油，而姜黃素是姜黃的主要藥效活性成分[51]。丹參中多種成分均有活性，其中丹參酮具有良好的抗炎作用[55]。趙映蘭等[60]在柯子中分離提取出4種單體，分別為沒食子酸、柯子寧、訶黎勒酸和訶子酸。其中，柯子寧可顯著抑制脂多糖(LPS)誘導的炎癥因子、關鍵酶水平以及蛋白表達水平；進一步確定其可能通過抑制NF-κB信號通路來抑制由LPS誘導的炎癥反應。桑格仁次等[61]等發現：藏藥寬筋藤提取物對牛Ⅱ型膠原誘導的RA動物炎癥具有改善作用，包括改善CIA大鼠足趾及踝關節腫脹度，緩解疼痛，減輕滑膜增生，減少炎細胞浸潤及血管翳的形成，并改善軟骨病變損傷。王蓉等[62]研究了活性生物堿粉防己堿的抗RA作用機制主要包括：調節CIA大鼠關節腔和外周血清中白細胞介素和腫瘤壞死因子含量；下調核轉錄因子(NF-κB)表達。由表2～3可知：利用RA動物模型結合體外細胞實驗，從體液免疫、細胞免疫以及神經信號傳導等途徑研究傳統中藥抗RA作用是當前主要研究方式和研究熱點。從研究結果看，通過抑制或降低炎癥因子(各類細胞因子)水平或表達；抑制關鍵酶或蛋白水平表達；抑制神經信號傳遞等一種或多種作用機制共同作用，來降低RA臨床風險，改善或延緩RA炎癥對機體的損傷程度，達到治療目的。

3 小結與展望

綜上所述，抗RA中藥組方與中藥單體較為明確的作用機制主要有：以NF-κB、JAK/STAT1、MAPK等通路以及FLS為目標，通過調節血清中IL-1β、TNF-α、RF、IL-2等細胞炎癥因子以及調節FLS細胞中β-catenin、C-myc和cyclin D1三種基因表達等方式實現緩解炎癥癥狀、降低骨組織及細胞的損害程度，達到治療RA目的。這也進一步說明利用中藥資源來研究RA治療藥物及治療方式具有廣闊的應用前景。同時，借鑒化學藥物的研究思路，以藥物分子結構為出發點，以結構化學、分子生物學、細胞生物學、免疫組織化學以及生物信息學為研究手段，結合中醫證候學，從多維角度系統研究中藥新成分及新中藥組方治療RA的潛在前景，是全新的研究內容與熱點；這也必將會為RA治療研究提供新的技術思路和技術方案；在最終為實現臨床治愈為終點的RA研究中充分發揮出我國豐富中藥資源的寶貴作用。