鳶尾素對二型糖尿病的影響＊

張 睿,顧玉姣,田楚琪,馬春梅,張 曼,陳建春,楊雪萍,寇 煒△

（1.西北民族大學醫學院,甘肅 蘭州 730030；2.湖北科技學院,湖北 咸寧 437100）

隨著社會的發展，經濟水平的進步，腫瘤雖然仍是亟待解決的醫學難題。但是代謝性疾病，例如高血壓、糖尿病，肥胖等也成為現代社會必須重視的醫學問題。盡管糖尿病已經有了很多治療方法，但是仍然缺少能根治它的藥物或手術方式。因此，本文旨在從一個新的角度，為二型糖尿病的治療提出新的研究方向。

1 二型糖尿病的定義

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是指慢性高血糖（空腹血糖≥6.1mmol/L或餐后兩小時血糖值≥10.0mmol/L）并伴有胰島素分泌異常或作用缺陷等一類代謝疾病的總稱[1]。據統計全世界大約有4.22億人患有糖尿病[2]。中華醫學會糖尿病學會分會在2007年-2008年在全國14個省份曾展開糖尿病流行病學調查研究，結果顯示我國20歲以上人群糖尿病患病率高達9.7%[3]。2010年采用美國糖尿病學會（American Diabetes Association,ADA）的標準在全國展開調查研究，結果顯示我國成人中糖尿病患病率為11.6%[3]。由此可見，糖尿病的患病率在我國呈逐年遞增的趨勢。根據病因和臨床分期，糖尿病被分為一型糖尿病、二型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿病[4]。妊娠糖尿病是指妊娠使糖尿病顯性化，使既往無糖尿病孕婦發生糖尿病或使原有糖尿病的患者病情加重[5]。一型糖尿病是由于β細胞破壞使胰島素絕對缺乏而導致的特發性自身免疫性疾病；二型糖尿病是最常見的一種糖尿病，也是全球第五大死亡原因，占所有糖尿病患者的90%～95%，到2030年全球糖尿病患者將增長到4.39億[6]，尤其值得注意的是80%的糖尿病患者集中在發展中國家。T2D主要由于胰島素抵抗伴隨相對胰島素不足,或胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗，其發病機制復雜，易與環境因素相互作用，并伴有肥胖、久坐等多種危險因素[7]。臨床上雖然對糖尿病進行了分型，但是一型糖尿病、二型糖尿病的臨床表現和體征仍然難以區分。

2 二型糖尿病的影響因素

二型糖尿病患者常常伴有心血管疾病、糖尿病神經病變、腎病和視網膜病變等并發癥，但是目前為止二型糖尿病的病理生理學機制還并未完全探討清楚。從2007年初以來，全基因組關聯研究（GWAS）鑒定和復制了75個與T2D有關的易感基因座，其中IL-10-1082A/g多態性與亞洲人的T2DM易感性有關，而與歐洲人和非洲人的T2DM易感性無關，這可能與各種遺傳背景和環境暴露有關[7-11]。遺傳學表示T2D在同卵雙胞胎中體現出高度的一致率（96%），并且糖尿病患者的一級親屬中有40%患有糖尿病遠高于普通人的患病率（6%）。糖尿病的發生也與腎素-血管緊張素系統密切相關。Dani l H.van Raalte等人事后分析，根據基線特征和安全數據分析探討達帕利嗪對二型糖尿病合并腎素-血管緊張素抑制劑治療與否患者心腎危險因素的影響，證明了無RASi患者更年輕，糖尿病病程更短 (7年比 12年)，eGFR更高，UACR、血尿酸(sUA)、體重和收縮壓更低[10]。據科學研究表示，肥胖，吸煙，喝酒等不良的生活習慣也是糖尿病的危險因素。同時，對于糖尿病人群，年齡也顯得尤其重要。Pouneh K.Fazeli等人利用數據庫登記系統分析年齡對狹窄BMI范圍內T2DM患病率的影響。研究對象為2016年1月1日-2016年12月31日期間在衛生系統就診的18～90歲 BMI在18.5～40kg/m2之間的成年患者，結果顯示降低肥胖率不會消除T2DM的發病率，特別是隨著平均預期壽命的增加，和T2DM是一種異質性綜合征。另外，他們的數據表明老化可能通過獨立于肥胖的病理生理機制增加T2DM的風險[12]，為糖尿病的發病機制提供了新的研究方向。

3 鳶尾素 （irisin）的定位及其功能研究

3.1 鳶尾素的發現及定位

鳶尾素是由哈佛醫學院Bostr m等人于2012年發現，他們通過3周自由車輪運動實驗前后對照、分析PGC1α轉基因小鼠的脂肪組織中產熱基因程序相關基因的表達和棕色脂肪發育特性的基因發現PGC1α的肌肉特異性表達會導致皮下白色脂肪組織褐變，并且下脂肪層(腹股溝)是一種特別容易“褐變”的白色脂肪組織。利用基于affymetrix的基因表達陣列和蛋白質分泌預測算法相結合的方法，尋找在肌肉PGC1α控制下能夠介導脂肪組織褐變的蛋白質。排除線粒體靶向序列的蛋白質，并在體內PGC1α功能增強系統中對所有候選蛋白進行驗證。鑒定出了5種可能分泌PGC1α的肌肉靶基因:IL-15、FNDC5、vegf、Lrg1 和 TIMP4， 隨后利用基因表達陣列在全球范圍內對FNDC5進行了研究，發現纖維連接蛋白III型結構域中的FNDC5激活褐變和產熱基因是由于鳶尾素這種多肽對這些細胞起主要作用，環磷酸腺苷(cAMP)是生熱過程中的一個重要信號通路，促進了β-腎上腺素能刺激下的棕色脂肪基因程序[13]。科學家研究顯示鳶尾素預期大小為12.6kDa，在小鼠、大鼠和人體中顯示了20～26kDa的蛋白質條帶，人和嚙齒類動物中的鳶尾素具有高度一致性，鳶尾素可能在神經系統和心臟中發揮作用，利用抗鳶尾素肽片段(42～112)的抗血清研究顯示，在骨骼肌，心臟和小腦浦肯野細胞中存在鳶尾素陽性細胞，人類腦嵴液和人類下丘腦的下丘腦組織中也存在鳶尾素，Aydin等人也發現了大鼠腦神經膠質細胞中存在鳶尾素免疫反應。Komolka Katrin等人用納米粒子定量測定了牛RNA和蛋白質的含量，發現牛FNDC5基因外顯子結構與嚙齒動物和人類基因組的外顯子結構存在明顯偏差[14-17]。

3.2 鳶尾素的功能研究

Nowinska等人在非小細胞肺癌細胞和間質成纖維細胞中觀察到鳶尾素的表達，發現在癌細胞中，隨著惡性程度的升高(g)、腫瘤大小(t)以及淋巴結轉移，鳶尾素的表達降低；在非小細胞肺癌基質細胞中表達較高的鳶尾素的患者總生存時間較短。因此得出結論:基質成纖維細胞中的鳶尾素表達可能影響腫瘤細胞的增殖，可能是影響NSCLC生存的預后因素[18]。Bi Jianbin等人在腸缺血再灌注中評價了鳶尾素對腸屏障功能障礙的治療效果，發現血清和腸道鳶尾素水平在腸道免疫反應期間下降，并且外源性鳶尾素治療恢復了腸道免疫反應后的腸道屏障功能。同時，腸道缺血再灌注后鳶尾氧化應激、鈣內流和內質網應激水平降低。此外，鳶尾苷保護了腸道的線粒體功能，減少了腸上皮細胞的凋亡；抗鳶尾素的中和抗體能顯著加重腸道缺血再灌注后的腸道損傷、氧化應激和腸道細胞凋亡。進一步的研究表明，鳶尾苷通過與整合素αVβ5受體結合，激活AMPK-UCP 2通路。整合素αVβ5,AMPK或UCP 2的抑制使鳶尾素在腸屏障功能中的保護作用消失。總之，外源性鳶尾素通過整合素αVβ5-AMPK-UCP2途徑恢復腸粘膜屏障功能[19]。Chunyan Yin等人曾在中國兒童中展開了鳶尾素在肥胖兒童和相對瘦型兒童中的分布，發現鳶尾素與肥胖成反比[20]，并且在細胞水平上，鳶尾素抑制內皮細胞hsCPR、ICAM-1和E-選擇素的表達。

4 鳶尾素對二型糖尿病的影響

肥胖是二型糖尿病的誘導因素，鳶尾素與肥胖成負相關，因此，我們不禁大膽假設，鳶尾素對二型糖尿病也具有一定的影響因素。AlKhairi Irina等人取人血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿鳶尾素水平，發現鳶尾素在二型糖尿病人中的表達降低[21]；Xiong Xiao-Qing等人通過高脂飲食建立肥胖小鼠模型，并且誘導分化可用于實驗的3T3L1脂肪細胞；在飼料應用后第6周末小鼠靜脈注射表達FNDC5或EGFP載體的重組慢病毒，在給予飲食后第8周末，用微滲透泵皮下注射鳶尾素(0.55nmol/L，1.45nmol/day)或鹽水，進行胰島素和葡萄糖耐量實驗，觀察體外和體內的脂解作用，定量RT-PCR分析等實驗方法發現鳶尾素通過cAMP-PKA-hormone-sensitivelipase(HSL)/perilipin途徑促進脂肪分解，慢病毒載體介導的FNDC5過表達有效地改善了高脂飲食誘導的肥胖小鼠的代謝紊亂和胰島素抵抗，持續皮下灌注鳶尾素對肥胖小鼠FNDC5過表達有類似的作用[22]。Yeon-Kyung Choi等人以104名糖耐量正常（NGT）患者和104名新發二型糖尿病患者為研究對象，測定血清鳶尾素、脂聯素水平和代謝參數，采用多因素回歸分析評價，發現與NGT相比，新發二型糖尿病患者組血清鳶尾素水平顯著降低，結果表明鳶尾素可能在葡萄糖不耐受和二型糖尿病中起重要作用[23]。Shoukry Amira等人也在正常血糖組與二型糖尿病組做過橫向研究，結果依然表明二型糖尿病患者血清鳶尾素水平顯著降低[24]。

綜上，我們可以大膽假設增加二型糖尿病人體內的鳶尾素含量可以改善患者的血糖值，但是目前對于鳶尾素降低血糖的作用靶點依然不明確，并且也未開展過鳶尾素治療糖尿病人的相關研究，期待隨著研究的深入這些問題都會被解決。