替諾福韋酯與替比夫定在乙型肝炎病毒母嬰阻斷中的療效對比

徐賢麗 勞曉潔 張春蘭 王佳潔 羅淑銘 陳茂偉

1廣西醫科大學附屬武鳴醫院感染性疾病科（南寧530199）；2廣西醫科大學第一附屬醫院感染性疾病科（南寧530021）

乙肝是全球重要公共衛生問題之一，全球的HBV感染1/3源自母嬰傳播，我國屬于HBV中流行區，母嬰傳播導致30% ～ 50%HBV流行［1-2］，為達到2030年“消滅肝炎”目標，阻斷HBV母嬰傳播顯得尤為重要［3-4］，其中妊娠期抗病毒治療、降低母體血清病毒載量則是母嬰阻斷一項重要措施。替比夫定（telbivudine，LdT）在中國上市已久，屬于美國FDA藥物妊娠安全性分類的B類藥物，相關學者就LdT阻斷母嬰傳播療效的研究結果表明LdT可有效降低HBV母嬰傳播發生率、安全性良好［5］。替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）是一種新型核苷酸逆轉錄酶抑制劑，具備抗病毒效力強、耐藥屏障高、安全性強、FDA妊娠藥物危險分級B級、藥物費用低等各項特點，是目前國內外慢乙肝防治指南共同推薦的一線抗病毒藥物［2，6-7］。研究證實 Aspen Port Elizabeth（Pty）Ltd 生產的TDF抗HBV療效良好［8-9］，但因其價格昂貴在國內應用受限，2017年國產TDF上市擴大了其應用，LIANG等［10］研究指出國產TDF 48周的療效和安全性與原研藥相當。目前少有針對國產TDF用于母嬰阻斷的療效研究。本研究通過對2017年11月至2019年6月在廣西醫科大學第一附屬醫院就診的HBV感染孕婦的臨床資料進行分析，旨在對比國產TDF與LdT在妊娠期婦女中的HBV母嬰阻斷療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月至2019年6月在廣西醫科大學第一附屬醫院就診的127例孕婦，分為預防性抗病毒組與治療性抗病毒組，組內分為TDF觀察組和LdT對照組。納入標準：（1）診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年更新版）［11］臨床診斷標準；（2）預防性抗病毒組：妊娠中晚期血清HBV DNA水平＞106IU/mL，丙氨酸氨基轉移酶（alanine amino transferase，ALT）正常者；治療性抗病毒組：妊娠期間乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus Deoxidation Nucleic Acid，HBV DNA）可測并且ALT持續或反復異常者（其中HBeAg陽性者，HBV DNA＞105IU/mL；HBeAg陰性者：HBV DNA＞104IU/mL）；（3）對該研究過程、方法了解并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并其他病毒感染，如甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、梅毒螺旋體、皰疹病毒等；（2）既往曾應用干擾素或其他核苷類似物治療；（3）中斷抗病毒治療者；（4）肝硬化、肝癌、肝衰竭患者。本研究符合人體試驗倫理學標準，已獲醫院倫理委員會批準（編號：倫審2019（KY-E-113）號）。

1.2 方法 以孕婦及家屬自愿為原則，根據用藥方案分為觀察組與對照組。觀察組給予口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20173303）300 mg每日1次，對照組給予口服LdT片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028）0.6 g，每日1次。預防性抗病毒孕婦在第22～28孕周開始服藥，治療性抗病毒孕婦在第8～35孕周開始服藥。觀察組及對照組均分別在抗病毒治療4周時、分娩前檢測孕婦的HBV DNA（采用熒光定量聚合酶鏈式反應法檢測）、HBeAg與HBeAb（采用酶聯免疫吸附試驗檢測）、ALT（采用日立7600型全自動生化分析儀檢測）等指標。

1.3 觀察指標 以HBV DNA＜5.0×102IU/mL作為HBV DNA轉陰；以HBeAg＜0.50 IU/mL作為HBeAg轉陰；以HBeAg轉陰并且HBeAg轉陽（HBeAb＞0.20 PEIu/mL）作為HBeAg血清學轉換；ALT正常值范圍為7～45 U/L，當測量值小于45 U/L即為復常。以肌酐＞ 84 μmol/L、血清磷＜0.900 mmol/L、血清鈣＜2.080 mmol/L、肌酸激酶＞140 U/L作為出現藥物不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，采用獨立t檢驗進行組間比較。計數資料采用率（%）表示，采用Pearson χ2、Fisher確切概率法進行檢驗。以P＜0.05作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及基線治療 啟動抗病毒治療前TDF、LdT藥物組的孕婦基線血清HBV DNA差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1、2）。

表1 預防性應用TDF、LdT抗病毒治療的妊娠期婦女的基線資料Tab.1 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

表1 預防性應用TDF、LdT抗病毒治療的妊娠期婦女的基線資料Tab.1 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

TDF LdT t值P值例數37 28年齡（歲）30.16±4.02 30.11±3.80 0.056 0.956開始服藥孕周（周）24.76±1.38 25.07±1.46-0.886 0.379服藥至分娩的時長（周）12.55±2.03 12.29±2.13 0.514 0.609 HBV DNA（lg IU/mL）7.27±0.65 7.18±0.72 0.536 0.594 ALT水平（U/L）21.35±10.03 24.89±13.14-1.233 0.222

表2 治療性應用TDF、LdT抗病毒治療的妊娠期婦女的基線資料Tab.2 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

表2 治療性應用TDF、LdT抗病毒治療的妊娠期婦女的基線資料Tab.2 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

TDF LdT t值P值例數39 23年齡（歲）31.59±4.08 29.30±5.22 1.918 0.060開始服藥孕周（周）21.85±7.70 17.22±6.77 2.387 0.020服藥至分娩的時長（周）17.42±7.91 21.37±6.97-1.983 0.052 HBV DNA（lg IU/mL）6.62±1.07 6.91±1.00-1.087 0.281 ALT水平（U/L）178.85±143.48 194.74±103.18-0.464 0.644

2.2 抗病毒治療后孕婦的血清HBV DNA情況TDF、LdT抗病毒治療至分娩前，大部分妊娠期婦女的血清HBV DNA水平可降至105IU/mL以下，TDF組70/76例（92.11%），LdT組47/51例（92.16%），差異無統計學意義（P＞0.05）。

TDF預防性、治療性抗病毒4周時及分娩前孕婦的血清HBV DNA較基線下降幅度、HBV DNA轉陰率與LdT組相當（P＞0.05，表3、表4）。

2.3 HBeAg轉陰及血清學轉換情況 TDF、LdT預防性抗病毒治療4周時，孕婦的HBeAg轉陰率及發生血清學轉換率均為0%；預防性抗病毒治療至分娩前，TDF組出現2例（5.41%）孕婦的HBeAg轉陰并發生血清學轉換，LdT組孕婦的HBeAg未見轉陰。

表3 妊娠期婦女預防性應用TDF、LdT抗病毒治療后病毒學應答情況Tab.3 Virological response of pregnant women after prophylactic application of TDF and LdT antiviral therapy ±s

表3 妊娠期婦女預防性應用TDF、LdT抗病毒治療后病毒學應答情況Tab.3 Virological response of pregnant women after prophylactic application of TDF and LdT antiviral therapy ±s

抗病毒治療4周 分娩前例數TDF組LdT組t值/χ2 P值37 28 HBV DNA轉陰率［例（%）］0（0）0（0）--HBV DNA較基線下降幅度（lg IU/mL）2.78±0.95 2.68±0.94 0.444 0.659 HBV DNA轉陰率［例（%）］4（10.81）4（14.29）0.002 0.967 HBV DNA較基線下降幅度（lg IU/mL）4.05±1.00 4.21±1.13-0.604 0.548

表4 妊娠期婦女治療應用TDF、LdT抗病毒治療后病毒學應答情況Tab.4 Virological response of pregnant women after treatment with TDF and LdT antiviral therapy ±s

表4 妊娠期婦女治療應用TDF、LdT抗病毒治療后病毒學應答情況Tab.4 Virological response of pregnant women after treatment with TDF and LdT antiviral therapy ±s

抗病毒治療4周 分娩前例數TDF組LdT組t值/χ2 P值39 23 HBV DNA轉陰率［例（%）］1（3.45%）0（0）5.991 0.629 HBV DNA較基線下降幅度（lg IU/mL）3.28±1.00 3.10±1.07 0.620 0.538 HBV DNA轉陰率［例（%）］23（58.97%）10（43.48%）1.395 0.237 HBV DNA較基線下降幅度（lg IU/mL）4.23±1.09 4.70±0.97-1.689 0.096

抗病毒治療至分娩前，TDF預防性抗病毒組、治療性抗病毒組孕婦的HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率與LdT預防性抗病毒組、治療性抗病毒組比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.4 ALT復常情況 TDF、LdT抗病毒治療后，大部分妊娠合并CHB的患者可在分娩前達到ALT復常（TDF：79.49%vs.LdT：86.96%，P＞0.05）。見表6。

表5 TDF、LdT治療性抗病毒后妊娠期婦女的HBeAg情況Tab.5 The HBeAg condition of pregnant women after TDF and LdT therapeutic antiviral treatment 例（%）

表6 妊娠期婦女治療應用TDF、LdT抗病毒治療后ALT復常率情況Tab.6 ALT normalization rate after treatment of pregnant women with TDF and LdT antiviral therapy 例（%）

2.5 妊娠期間抗病毒治療的安全性 127例孕婦應用TDF、LdT抗病毒治療至分娩前，孕婦的血肌酐、血磷、血鈣、血肌酸激酶均在正常范圍內，均未出現不良事件。

3 討論

HBV感染多呈慢性化，可發展為肝硬化、肝癌、肝衰竭等，嚴重威脅著人類的健康，母嬰傳播是導致HBV慢性感染的主要原因之一，全球約1/3的HBV感染源自于母嬰垂直傳播［12-14］。相關統計數據顯示，我育齡期婦女HBsAg流行率約6.2%［15］，新生兒接受乙肝疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白后，母嬰傳播發生率為6%，其中HBeAg陽性高病毒載量孕婦所生嬰兒HBsAg陽性率高達11%［2］。中國二胎政策開放后，妊娠婦女的人數明顯增加，HBV母嬰阻斷顯得尤為重要。乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程［16］推薦高病毒載量的妊娠中晚期孕婦應用TDF、LdT預防母嬰傳播。對于血清HBV DNA載量＞2×106IU/mL的免疫耐受期妊娠婦女，在充分的知情同意后，可在第24～28孕周時開始TDF預防性抗病毒，產后12周停藥；對于免疫清除期妊娠婦女應在知情同意后應盡早啟動TDF抗病毒，用藥療程同慢性乙型病毒性肝炎患者［2，17］。

本研究發現妊娠期應用TDF、LdT抗病毒治療均可明顯降低孕婦的血清HBV DNA，抗病毒治療4周時血清HBV DNA水平下降顯著，但大部分孕婦在分娩前的血清仍可檢測出HBV DNA。國外學者研究［5，18-20］表明，妊娠期應用 TDF、LdT抗病毒治療可以有效抑制乙肝病毒復制，但分娩前大多數孕婦的血清HBV DNA仍陽性，尤其是免疫耐受期的孕婦，本研究結果與國外學者的研究結果大致相同，說明產前孕婦血清HBV DNA處于低載量時HBV母嬰傳播幾率小。

國內外文獻［6，21-22］指出，HBV的宮內感染發生率與妊娠期間的HBV DNA水平呈正相關關系，當妊娠中晚期孕婦HBV DNA水平低于2×105IU/mL時，孕婦所生嬰兒HBV感染率為0。本研究中92.11%的妊娠期婦女經TDF治療后，分娩前血清HBV DNA可降至低于105IU/mL，應可降低HBV的母嬰傳播發生率。有報道指出應用TDF進行母嬰阻斷妊娠期婦女在停藥3個月后出現HBV DNA反彈，少部分人出現ALT升高［18，23］。本研究中免疫耐受期妊娠婦女應用TDF、LdT抗病毒治療4周時，其血清HBV DNA可較基線水平分別下降（2.78±0.95）、（2.68±0.94）lg IU/mL，據此可推斷血清HBV DNA基線水平低于108IU/mL的孕婦抗病毒治療4周時，其乙肝病毒載量可降至低于105IU/mL，可減少HBV母嬰垂直傳播事件發生。CYNTHUJA等［24］研究表明當母體病毒載量≥6 log10 IU/mL，在孕32周時開始抗病毒治療，幾乎完全阻斷母嬰傳播。因此，HBV DNA低于108IU/mL的免疫耐受期孕婦也可考慮在孕32周左右開始啟動預防性抗病毒治療，相關文獻指出替比夫定容易產生耐藥性［25］，未見TDF耐藥病例報道，故而抗病毒藥物建議選擇TDF，減少藥物對孕婦及胎兒的影響。

本研究對127例HBV感染孕婦進行分組治療比較，發現TDF、替比夫定對HBV感染孕婦妊娠期的抗病毒治療效果、安全性均良好，對于ALT正常、HBV DNA低于108IU/mL的HBV感染孕婦也可考慮在孕32周左右開始啟動預防性抗病毒治療，應可有效預防HBV母嬰傳播。

由于研究的樣本量偏少，隨訪時間較短，未觀察到新生兒出生后7、12月齡的HBsAg情況，也未對國產TDF與進口TDF藥物的療效進行對比，本研究存在一定的局限性，有待進行擴大樣本深入研究。