重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)急性腦梗死后吞咽障礙的影響及與其功能磁共振成像變化的關(guān)系

焦勇鋼 戴穎儀 胡芳芳 袁明賢

廣東省第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510317）

吞咽障礙是急性腦梗死后常見的并發(fā)癥，約25%～45%的患者在急性卒中后發(fā)生吞咽障礙，而且吞咽障礙與急性腦梗死后發(fā)生吸入性肺炎、營(yíng)養(yǎng)不良和病死率增高的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［1］。早期發(fā)現(xiàn)和處理可以減少后續(xù)并發(fā)癥的發(fā)生，并有助于縮短住院時(shí)間，因此，吞咽障礙的早期干預(yù)和治療對(duì)于提高急性腦梗死后進(jìn)一步的預(yù)后至關(guān)重要。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）技術(shù)是經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的一種，rTMS發(fā)出的磁信號(hào)可無衰減地透過顱骨到達(dá)目標(biāo)腦組織區(qū)域，興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能，加強(qiáng)與行為相關(guān)的突觸效率，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元功能性變化，達(dá)到治療疾病的目的［2］。既往本課題組研究［3］發(fā)現(xiàn)采用雙側(cè)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能進(jìn)一步改善急性腦梗死后患者的吞咽功能，但其具體的機(jī)制仍需明確。

目前主要通過臨床觀察、腦電圖、腦磁圖等來探索與吞咽功能障礙與相關(guān)大腦區(qū)域的關(guān)系。近年，功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）已經(jīng)成為評(píng)價(jià)腦部活動(dòng)的重要方法，也能評(píng)估吞咽期間的大腦皮層功能［4］。既往有研究［5］采用fMRI評(píng)估吞咽過程中的大腦皮質(zhì)激活區(qū)域，表明fMRI是一種能用于研究吞咽期間雙側(cè)半球神經(jīng)活動(dòng)變化的有效影像方法。本研究旨在評(píng)價(jià)rTMS治療急性腦梗死后吞咽障礙中fMRI相關(guān)指標(biāo)的變化，以探討rTMS治療急性腦梗死后吞咽障礙的潛在機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象和分組 選取2018年6月至2019年6月于廣東省第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死后吞咽障礙的患者共40例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)明確診斷［6］；（2）腦梗死后 3 d內(nèi)出現(xiàn)WST評(píng)定3級(jí)或以上的吞咽困難；（3）年齡＞ 60歲；（4）接受rTMS治療；（5）獲得患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或器質(zhì)病變引起的吞咽障礙；（2）合并嚴(yán)重意識(shí)障礙的患者；（3）合并機(jī)體感染或病情危重?zé)o法配合康復(fù)治療的患者；（4）嚴(yán)重心肝腎功能不全；（5）拒絕rTMS治療；（6）合并MRI檢查禁忌證的患者。按照隨機(jī)原則將40例患者分為rTMS組和假刺激組，每組20例，另外選擇20例正常體檢年齡相近的志愿者的MRI圖像作為對(duì)照，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 干預(yù)方法 所有患者采用基本的康復(fù)訓(xùn)練，具體包括吸吮訓(xùn)練、咽部冷刺激訓(xùn)練、發(fā)音訓(xùn)練、面肌訓(xùn)練、頸部訓(xùn)練和進(jìn)食訓(xùn)練。rTMS組：采用高頻rTMS刺激患者病變側(cè)大腦半球的頭顱前外側(cè)皮質(zhì)，至初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)面部代表區(qū)前尾側(cè)，以及中央前回最下部和額下回后部組成的區(qū)域的頭顱體表投影區(qū)，具體刺激頻率為3 Hz，刺激強(qiáng)度80%運(yùn)動(dòng)域值，時(shí)間為3 s，具體間隔17 s，每次時(shí)間為20 min；然后根據(jù)患側(cè)部位在對(duì)側(cè)大腦進(jìn)行相同的處理，干預(yù)時(shí)間一致。康復(fù)訓(xùn)練和rTMS刺激每天1次，治療5 d，每周休息2 d，1周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程，具體的干預(yù)方案與既往研究［3］一致。假刺激組：采用與rTMS組相同位置的刺激方法進(jìn)行假刺激，具體干預(yù)時(shí)間和療程與rTMS組一致。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）采用PHILIPS 1.5T磁共振成像儀，在入院時(shí)及治療兩個(gè)療程后對(duì)患者進(jìn)行頭顱MRI掃描。掃描過程中囑患者平臥于掃描床上，囑患者閉眼、放松、平靜呼吸、大腦不刻意進(jìn)行思考活動(dòng)、保持不動(dòng)；帶耳塞降低噪音，固定頭顱。MRI掃描內(nèi)容包括T1、T2加權(quán)圖像，T2 Flair圖像，DWI，靜息態(tài)BOLD。fMRI圖像采用自旋回波梯度平面成像方法進(jìn)行數(shù)據(jù)采集；將采集到的原始圖像轉(zhuǎn)換，在MATLAB上采用SPM 8軟件對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。選取感興趣區(qū)：將治療前后兩組患者的ALFF圖像進(jìn)行比較，得到與吞咽功能相關(guān)的差異區(qū)，并以差異區(qū)的峰值坐標(biāo)為中心選取感興趣區(qū)域。（2）吞咽功能評(píng)價(jià)：對(duì)比兩組患者干預(yù)前和干預(yù)后的吞咽功能，采用臨床吞咽困難量表（clinical dysphagia scale，CDS）、吞咽困難預(yù)后和嚴(yán)重程度量表（dysphagia outcome and severity scale，DOSS）評(píng)定患者干預(yù)前后的吞咽功能，CDS量表共8項(xiàng)，分?jǐn)?shù)越高表明吞咽功能障礙越嚴(yán)重。DOSS量表共7級(jí)，級(jí)別與分?jǐn)?shù)相對(duì)應(yīng)，分?jǐn)?shù)越低表明功能越差。分析干預(yù)前后CDS和DOSS變化值與ALFF之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)，兩組干預(yù)后的CDS和DOSS評(píng)分的比較應(yīng)用干預(yù)前的CDS和DOSS評(píng)分作為協(xié)變量進(jìn)行協(xié)方差分析，利用SPM8軟件對(duì)兩組處理后標(biāo)準(zhǔn)化的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）圖，采用t檢驗(yàn)比較兩組間ALFF圖差異。采用Spearman相關(guān)性分析治療前后ALFF值與CDS、DOSS評(píng)分變化的關(guān)系，P＜0.05為有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料對(duì)比 兩組的性別比例、平均年齡、平均卒中時(shí)間、病變部位和偏癱肢體比例以及Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療后兩組患者的吞咽功能評(píng)價(jià) 將治療前CDS和DOSS評(píng)分指標(biāo)作為協(xié)變量，采用協(xié)方差分析比較兩組干預(yù)后的評(píng)分，其中rTMS組的CDS和DOSS評(píng)分低于假刺激組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

表1 兩組患者的一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients ±s

表1 兩組患者的一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients ±s

組別rTMS組假刺激組χ2/t值P值例數(shù)20 20男/女例）11/9 10/10 0.100 0.752年齡（歲）62.9±4.2 63.4±4.6 0.359 0.722卒中時(shí)間（周）3.8±1.4 3.6±1.1 0.502 0.618病變部位（幕上/幕下，例）16/4 14/6 0.533 0.465偏癱肢體（左側(cè)/右側(cè)，例）8/12 11/9 0.902 0.342 Fugl-Meyer評(píng)分56.8±6.7 57.1±5.2 0.158 0.875

表2 兩組治療后的CDS和DOSS評(píng)分對(duì)比Tab.2 Comparison of CDS and DOSS scores after treatment in both groups±s

表2 兩組治療后的CDS和DOSS評(píng)分對(duì)比Tab.2 Comparison of CDS and DOSS scores after treatment in both groups±s

例數(shù)20 20組別rTMS組假刺激組F值P值CDS評(píng)分32.3±5.2 50.1±6.0 12.652＜0.001 DOSS評(píng)分4.44±0.52 3.21±0.45 8.763＜0.001

2.3 干預(yù)前卒中患者與正常對(duì)照患者ALFF差異 采用t檢驗(yàn)比較兩組治療前ALFF圖的差異，干預(yù)前卒中患者較正常對(duì)照患者ALFF增強(qiáng)的腦區(qū)包括小腦蚓部、右側(cè)小腦半球、左側(cè)尾狀核、左側(cè)豆?fàn)詈?、左?cè)額上回和左側(cè)額下回（P＜0.05）；ALFF減弱的腦區(qū)包括右側(cè)顳下回、右側(cè)眶回、右側(cè)海馬和右側(cè)頂葉（P＜0.05）。見表3、圖1。

表3 干預(yù)前卒中患者ALFF變化腦區(qū)Tab.3 ALFF significantly changed brain regions in patients with stroke before intervention

2.4 rTMS干預(yù)組患者與假刺激組患者的ALFF差異 以干預(yù)前的數(shù)據(jù)為協(xié)變量，采用協(xié)方差分析比較兩組干預(yù)后兩組患者的ALFF差異，rTMS干預(yù)后卒中患者較假刺激組患者ALFF增強(qiáng)的腦區(qū)包括雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)豆?fàn)詈撕碗p側(cè)額上回（P＜0.05），ALFF減弱的腦區(qū)包括左側(cè)直回、左側(cè)眶回、左側(cè)顳中回、左側(cè)額上回和左側(cè)額下回（P＜0.05）。見表4、圖2。

圖1 干預(yù)前fMRI顯示卒中患者較正常對(duì)照組ALFF差異的腦區(qū)Fig.1 Before intervention，fMRI showed brain regions with differences in ALFF in stroke patients compared with normal controls

2.5 rTMS干預(yù)后fMRI變化指標(biāo)與CDS和DOSS評(píng)分變化關(guān)系 通過Spearman相關(guān)性分析fMRI變化指標(biāo)與CDS和DOSS評(píng)分變化的關(guān)系，其中rTMS組患者干預(yù)后在雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈撕皖~上回的ALFF變化與CDS評(píng)分和DOSS評(píng)分變化存在相關(guān)性（P＜0.05），而左側(cè)直回、眶回、顳中回、額上回和額下回的ALFF變化與CDS評(píng)分和DOSS評(píng)分變化無相關(guān)性（P＞0.05），見表5。

表4 rTMS干預(yù)與假刺激患者的ALFF變化腦區(qū)Tab.4 rTMS intervention and sham-stimulated patients with ALFF significantly changed brain regions

圖2 干預(yù)后fMRI顯示rTMS組較假刺激組ALFF差異的腦區(qū)Fig.2 After intervention，fMRI showed brain regions in which the rTMS group differed from the sham-stimulated group by ALFF

表5 ALFF變化與CDS和DOSS評(píng)分的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis between ALFF changes and CDS and DOSS scores

3 討論

急性腦梗死后吞咽障礙是由于腦血管神經(jīng)受損后導(dǎo)致反射性活動(dòng)退化，吞咽肌群不協(xié)調(diào)，進(jìn)而影響機(jī)體功能。急性腦梗死后吞咽障礙直接導(dǎo)致了營(yíng)養(yǎng)不良、吸入性肺炎、氣道阻塞甚至窒息死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要因素［7］。目前rTMS技術(shù)被用于神經(jīng)生理學(xué)研究中的常規(guī)診治中［8-15］。rTMS是一種安全且非侵入性的技術(shù)，它通過磁信號(hào)磁興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能，加強(qiáng)與行為相關(guān)的突觸效率，并且誘導(dǎo)足以使淺表軸突去極化并激活皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的電場(chǎng)［16］。既往的研究［3］顯示了采用雙側(cè)高頻rTMS干預(yù)可以顯著改善急性腦梗死患者的吞咽障礙，但rTMS治療急性腦梗死吞咽障礙的潛在機(jī)制并未明確。本研究通過fMRI探討了急性腦梗死吞咽障礙患者的腦部相關(guān)區(qū)域變化，并進(jìn)一步分析了ALFF指標(biāo)變化與吞咽功能變化之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示rTMS能改善急性腦梗死患者的CDS和DOSS評(píng)分，其與大腦雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈撕皖~上回功能連接增強(qiáng)具有密切關(guān)系。

不同腦區(qū)之間的相互聯(lián)系，轉(zhuǎn)化為良好協(xié)調(diào)肌肉活動(dòng)。既往研究顯示，吞咽的中樞神經(jīng)控制被認(rèn)為幾乎完全依賴于腦干反射機(jī)制［17］。但近年來，大腦皮層在吞咽中的作用得到了越來越多的認(rèn)可［18］。在麻醉的動(dòng)物中使用皮質(zhì)半球的侵入性電微刺激皮質(zhì)吞咽區(qū)域，能夠誘導(dǎo)完全吞咽反應(yīng)，這為吞咽肌肉組織在皮質(zhì)水平上雙側(cè)控制提供了直接的證據(jù)。在狗中進(jìn)行吞咽的非侵入性研究表明，使用rTMS可通過頭皮表面激活大腦皮層可引起完全吞咽反應(yīng)［19］。而在健康的人體中，大腦皮質(zhì)中的人類吞咽肌肉支配區(qū)被證明是離散的并且是雙側(cè)的，具有顯著的半球間不對(duì)稱性。近年來，神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)刺激研究提供了吞咽序列和肌肉活動(dòng)的激活模式的見解，并驗(yàn)證了早期的結(jié)果［20］。而本研究中干預(yù)前腦梗死患者的小腦蚓部、右側(cè)小腦半球、左側(cè)尾狀核、左側(cè)豆?fàn)詈恕⒆髠?cè)額上回和左側(cè)額下回均具有增強(qiáng)，而右側(cè)顳下回、右側(cè)眶回、右側(cè)海馬和右側(cè)頂葉腦區(qū)ALFF減弱。吞咽受雙側(cè)大腦調(diào)控，但雙側(cè)調(diào)控又不是絕對(duì)對(duì)稱的，本研究的結(jié)果也同時(shí)表明卒中后吞咽障礙的患者在fMRI圖像中腦區(qū)功能連接出現(xiàn)不一致的變化，表明卒中后阻礙了腦區(qū)的連接功能。既往研究［21］顯示利用fMRI檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)rTMS治療后患者健側(cè)M1區(qū)與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的功能性連接增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)功能改善；經(jīng)過rTMS治療后，腦卒中患者腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)激活現(xiàn)象有從健側(cè)M1區(qū)向患側(cè)M1區(qū)轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，表明fMRI能評(píng)估rTMS治療產(chǎn)生的神經(jīng)功能改變。

本研究中，rTMS干預(yù)急性腦梗死患者2周后，患者的CDS和DOSS評(píng)分均改善，本研究結(jié)果也與既往研究［3］結(jié)果相一致。采用雙側(cè)rTMS刺激后雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)豆?fàn)詈撕碗p側(cè)額上回的激活增加，表明rTMS具體是刺激了患者的這幾個(gè)腦部功能區(qū)域，潛在地發(fā)揮了促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)的作用。早期的研究顯示，吞咽困難的卒中患者涉及到吞咽中樞的相關(guān)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，從rs-fMRI顯示出運(yùn)動(dòng)控制相關(guān)的功能性腦網(wǎng)絡(luò)被破壞［22］。研究人員使用fMRI對(duì)吞咽困難的急性和慢性卒中患者進(jìn)行腦成像研究，他們提出恢復(fù)吞咽與完整半球、同側(cè)前小腦及對(duì)側(cè)皮質(zhì)中腦激活增加有關(guān)［23］。本研究的患者治療后吞咽功能改善，這與腦功能激活連接增強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)，進(jìn)一步分析雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)豆?fàn)詈撕碗p側(cè)額上回的ALFF值也與CDS和DOSS評(píng)分存在相關(guān)性。雙側(cè)尾狀核和豆?fàn)詈耸谴竽X皮層調(diào)控舌肌及相關(guān)肌群的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，而額上回主要發(fā)揮肌肉調(diào)節(jié)反射作用，本研究的fMRI首次表明rTMS主要是通過激活雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈撕皖~上回以促進(jìn)患者的吞咽功能恢復(fù)。

本研究納入研究的患者較少，仍需進(jìn)一步加大樣本量評(píng)估，同時(shí)對(duì)于rTMS干預(yù)的時(shí)間比較短，對(duì)于更長(zhǎng)時(shí)間的rTMS干預(yù)對(duì)患者腦fMRI相關(guān)指標(biāo)的影響仍需進(jìn)一步評(píng)估。綜上，rTMS治療急性腦梗死患者吞咽障礙的患者可以促進(jìn)大腦雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈撕皖~上回連接功能增強(qiáng)和激活。