臨床試驗研究人員報告利益沖突的意向及行為分析

郭晉敏，楊 楚，張 莉*，康長清，劉紅艷

(1 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院藥劑科，山東 濟南 250031，gjm90h@126.com；2 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二一醫院藥劑科，湖南 長沙 410000)

利益沖突是指個人的利益與其職責之間的沖突，即存在可能過分影響個人履行其職責的經濟或其他的利益[1]，其普遍存在于科學研究活動中[2]。藥物及醫療器械臨床試驗作為一種驗證新藥/器械安全性和有效性的科學活動，研究經費來自于申辦者，隨著藥物生產企業-學術研究機構-研究機構(產-學-研)深入合作的趨勢，臨床試驗中的利益關系愈發復雜。利益沖突對臨床試驗的消極影響已經引起醫藥領域的關注[3-4]，如方案設計時劣化對照產品的選擇、受試者招募時私自放寬篩選標準、試驗實施時破壞隨機/違背方案、數據收集時篡改數據等，嚴重背離了臨床研究的科學精神，影響試驗數據的真實性，損害受試者的權益。更為嚴重的是，試驗數據的失真，致使療效和安全性不可控的藥物及醫療器械流入市場，將會嚴重威脅患者及公眾的生命健康安全。

國家藥物臨床試驗機構(以下簡稱“機構”)作為直接管理臨床試驗的部門，應識別、管理、減少或消除研究機構利益沖突，與各方共同承擔利益沖突最小化或消除的責任[5]。但目前，機構對利益沖突的認識及管理意識仍處于發展階段。2016年發布的《藥物臨床試驗質量管理規范》(征求意見稿)[6]第二十九條：“研究者應主動聲明和公開任何與臨床試驗相關的利益沖突情況。”雖然《藥物臨床試驗機構管理規定》(征求意見稿)[7]未對研究人員的利益沖突問題進行說明，但《藥物臨床試驗機構資格認定檢查細則》(試行)中的檢查細則機構部分A2.2：機構工作人員簽署了利益沖突聲明。藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)專家撰寫的《藥物臨床試驗機構的管理原則與要素》[5]中，利益沖突管理作為醫療機構管理中重要內容進行闡述，強調“應正確識別和管理任何與藥物臨床試驗相關的利益沖突，使利益沖突的影響最小化或被消除” 。但在法規或專家綜述等文件中尚未對利益沖突的界定、管理程序和審查的具體內容等作出明確規定，實際執行中缺乏指導性，容易流于形式。中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六○醫院(以下稱“我院”)在啟動利益沖突管理后，工作主要集中于利益沖突的宣教，提高研究者對利益沖突的敏感性及識別能力，而信息收集工作卻非常被動，甚至流于表格的形式，部分研究人員對上報利益沖突的態度很消極。為了提高研究人員對利益沖突上報的主動性，機構對研究人員上報利益沖突的意愿及行為進行調查，以期發掘制約研究人員主動性的影響因素，并針對性地采取措施防范。

本研究將運用計劃行為理論[8-9]梳理研究人員報告利益沖突的路徑，從意向、態度、知覺行為控制、主觀規范、行為實施等方面剖析制約研究人員上報利益沖突的影響因素，為選擇提高報告主動性的有效干預措施提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究內容及問卷設計

參考相關法律法規[1，6-7]和文獻[10-13]，機構組織討論及反復論證，構建包括報告意向、報告態度、知覺行為控制、主觀規范、行為實施等五方面的量表條目池。按照是否有利于最終行為，題目分為正向題和反向題。采用Likert5級評分法[14]，選項有“非常同意、同意、說不準、不同意、很不同意”，其中，4個態度性測評條目的應答選項覆蓋“非常不情愿-不情愿-說不準-樂意-很樂意”“不需要-可能不需要-說不準-可能需要-需求強烈”“毫無意義-無意義-說不準-有意義-很有意義”“有害的-可能有害-說不準-可能有益-有益的”。正向題分別賦值1-5分，反向題則反向積分5-1分，得分越高表示研究人員對參與臨床試驗越持有正性的態度與信念。

1.2 問卷調查的方法

我院曾承接申辦方組織的藥物及醫療器械臨床試驗的11個專業科室的研究人員均受邀參與問卷調查，其最終參與與否均符合自愿原則，即研究人員自主決策填寫問卷，并對相關問卷信息進行反饋。參與調研的研究人員為專業科室研究團隊成員，包括主要研究者、研究者和研究護士。在機構內部組織培訓時，由專人在培訓前發放調查問卷，并負責當場回收。從2018年1-9月進行調查，共發放問卷95份，回收有效問卷91份，有效回收率為95.79%。

1.3 觀察指標

研究人員量表的平均總分：該平均值反映出群體態度，75分為中立態度(“說不準”3×25=75)，中立區間為62.50- 87.50。大于87.50分表示態度傾向于積極，小于62.50分則傾向于消極。

各調查要點的平均得分：各調查要點的平均得分=該要點的總得分/研究總人數。得分越高的要點說明研究人員所持態度等越正性，3分表示態度中立(區間2.5-3.5)，得分小于3分的要點提示研究人員態度消極，可能是影響研究人員主動上報的制約因素。

1.4 統計分析

本研究數據采用SAS 9.2分析，計量資料采用(均數±標準差)表示，計數資料用百分比描述。

2 結果

本研究問卷調查納入11個專業科室的參研人員，發放95份問卷，91例均完成受訪問卷信息。91人中，主要研究者8人(8.79%)，研究者49人(53.85%)，研究護士34人(37.36%)。

2.1 研究人員的總體態度

量表總分的頻數分布呈偏態分布，可能與樣本量不夠大等原因有關。量表總分的平均分為60.18，低于中立態度區間的最低值62.50，即研究人員群體態度傾向于消極。

2.2 五要素的分析

利益沖突報告意向：研究人員總體主動上報意向不足(條目1.1)，52%意向傾向于消極，40%意向中立，僅8%的研究人員表示主動報告經濟利益沖突的意向。強制要求上報時，總體意向集中于中立(條目1.2、1.3)。

利益沖突報告態度：研究人員總體報告態度消極(條目2.1)，比例達70%。對報告利益沖突的意義、價值及受益態度的平均得分均低于3(條目2.2-2.4)，總體態度仍傾向消極。

知覺行為控制：對報告利益沖突的益處，研究人員總體持中性意見(條目3.1-3.3)。而對上報利益沖突可能造成的負面影響(條目3.4-3.11)，如“經濟利益被公開、泄密、中斷、回收、審計、處分”“破壞與受試者的信任”“無法承接項目”“無法預計的影響”及“后續審查配合”等，研究人員呈現負性“恐慌”狀態，得分基本上都低于2，該部分體現研究人員實際的顧慮，是制約利益沖突報告的關鍵因素，其中“時間因素”研究人員總體持中性態度。

主觀規范：對“醫院/科室強制要求任務”(條目4.1)，研究人員態度總體偏向于積極，有利于利益沖突報告的完成。研究人員在報告中易受“群體研究人員消極態度影響”(條目4.2)，該環境因素可能是制約研究人員主動上報利益沖突的關鍵因素之一。

行為實施：條目5.2-5.4得分均低于2.5分，說明利益沖突報告范疇、報告流程和途徑，以及審查辦法和結果處理辦法不明確，仍可能制約上報利益沖突的參與實施。其中條目研究人員總體持中性態度(見表1)。

表1 研究人員報告利益沖突的意向、態度等五要素分析

續表

2.3 不同類別研究人員的上報意向性態度分析

本次調研的研究人員分為3類：主要研究者、研究者和研究護士。根據其平均量表總分，主要研究者上報利益沖突的群體態度比較中立(72.70±6.25)，而研究者和研究護士的群體態度傾向于消極(58.83±13.05、57.00±10.09)。

進一步對三者的五要素進行分析(見表2)。報告意向及態度：主要研究者得分均顯著高于其他人員。知覺行為控制因素：對報告利益沖突的益處(條目3.1-3.3)，主要研究者更加認可，態度積極，但其他人員態度總體持中性意見；而對上報利益沖突可能造成的負面影響(條目3.4-3.11)，3類人員總體態度傾向一致，偏消極，除“經濟利益被審計”和“時間因素”兩項主要研究者(態度中立)和其他人員(態度消極)態度有所差別。主觀規范：各類人員態度無差別。行為實施： 3類人員針對各要素的態度基本一致，除“報告利益范疇”和“報告流程”外，主要研究者的要素平均得分均高于其他人員。

表2 不同類別人員報告利益沖突的意向、態度等五要素分析

續表

3 討論

臨床試驗中研究人員因對經濟利益的過分追逐而違背研究道德的現象屢見不鮮，經濟利益沖突帶來的消極影響逐步暴露，如果未能及時管控，將會為申辦者操縱研究人員以控制試驗結果，留下巨大隱患。利益沖突本身具有隱蔽的特點，其上報目前仍完全依靠研究人員自身的態度和行為，且機構作為管理部門，權責有限，在利益沖突的管理中常常心有余而力不足，無法實現主動收集。因此機構只能從提高研究人員主動上報率入手，尋找切入點，強化利益沖突的管理。本文通過對研究人員上報意愿及行為進行調研，以期探索關鍵的制約因素，解決利益沖突管理中的難點。

3.1 研究人員對主動上報利益沖突的態度與意向，表現消極

通過調研數據對上報的影響因素進行分析：

對利益沖突的危害認識不到位。研究人員仍普遍認為上報利益沖突是無意義(59%負性意見)、無價值(49%)、甚至有害的(36%)，可見研究人員對利益沖突認識還不到位，這也反映研究人員在臨床試驗中的風險意識不強，自我防護能力弱。

臨床試驗勞務報酬不到位。按照試驗合同及機構經費管理制度，研究人員承擔臨床試驗任務可獲得相應的勞務報酬，但實際執行中勞務費發放流程繁瑣、不及時，無法保障研究人員的經濟收入。

現行的《利益沖突管理辦法》可操作性較弱。從國家法規角度對利益沖突的監管力度基本空白，對利益沖突行為的法律界定、監管主體、監管方式及法律責任等均缺失明確規定，因此機構內部參考法規制定的文件同樣難以指導正常工作的開展。從法規到我院制度文件，政策制度的模糊使部分研究人員上報意愿及行為均模棱兩可，最終上報事宜流于形式。

公開披露。在控制利益沖突的政策中，公開披露是一種重要措施[10]。利益沖突應被認定為試驗風險之一，列入審查范圍。申辦者、合同研究組織及研究人員均應上報可能的利益沖突問題，報告對象包括倫理委員會、利益沖突管理委員會(如有)、藥監部門。但目前藥監部門強制要求的缺失，導致對臨床試驗各方的上報約束力均驟降。利益沖突管理也是行業內機構管理普遍存在的薄弱環節甚至是管理盲點。

研究人員隱私的保護措施缺失。隱私泄露是研究人員最大的顧慮之一，機構是臨床試驗的主管部門，但利益沖突的管理并非專長，保密及審查能力均受到研究人員質疑，資料經手人員、審查人員及審查流程并不公開透明，研究人員存在顧慮也是必然的。

環境態度。科室或醫院對上報利益沖突的重視可促進研究人員的規范報告；研究人員群體上報態度不積極，直接影響個人的報告意愿。

人員類別。研究者和研究護士對上報利益沖突的態度更偏消極，對其識別和防范能力均比較薄弱。

3.2 干預措施

醫院層面：從醫療機構層面明確利益沖突管理的部門和職責。機構將與院內科訓科、倫理委員會、紀律委員會溝通申報，組建臨床研究利益沖突委員會，對臨床研究中出現的利益沖突進行針對性的組織和管理。同時，組織專家反復論證及審閱，制定《臨床研究利益沖突管理辦法》，作為院內對利益沖突審核、監督管理及沖突應對的指導文件，嚴格規范利益沖突的定義、發生利益沖突的審查辦法、違反利益沖突的處理辦法等，保證文件具有可操作性。另外，多科室合作優化現行的臨床試驗勞務報酬結算流程，保障研究人員收入水平。

機構層面：首先，機構修訂制度文件，將利益沖突管理列入臨床試驗管理流程的必須環節。利益沖突報告作為機構立項及結題的必要文件，在項目全流程中強制性貫穿管理。同時優化利益沖突報告的模板，列舉常見的經濟利益(禮物、股票、顧問咨詢費、個人及家屬的高級管理職位、受試者尋找費等)等，供報告人員勾選。其次，機構將全面展開《臨床研究利益沖突管理辦法》的宣教，提高研究人員對利益沖突的認識，促使研究人員自覺主動地預防、回避、上報利益沖突事件。尤其是結合典型事例，強化研究人員對利益沖突危害性的認識。藥物臨床試驗數據的失真，無法保證新藥的療效和安全性，不僅擾亂了正常的醫藥市場秩序，更嚴重威脅受試者及公眾的生命健康安全。最后，在利益沖突的管理過程中，機構強調保密(對經濟利益相關材料的保密管理)，專一用途(僅用于臨床試驗利益沖突審核)，處理措施公開(回避、限制、公開等)。

科室層面：專業科室應重塑良好的科研誠信及職業道德觀念氛圍。首先，圍繞不同的主題(利益沖突的危害性、常見表現形式、處理及防范措施等)，展開對利益沖突政策的解析培訓，使研究人員能夠正確識別臨床試驗中存在的經濟利益，保持對利益沖突的敏感性，并積極防范其發生，從自覺角度保持臨床試驗的真實性和客觀性。其次，強化對研究人員的職業道德、業務素質的培訓，做到始終將受試者權益擺在首位，不被制藥企業的利益誘惑所牽制，嚴格遵循GCP。

項目層面：利益沖突報告貫穿落實在項目管理全流程中，利益沖突承諾書將作為項目文件歸檔備案。如在臨床試驗立項和結題時，申辦者和研究人員必須提供利益沖突承諾書，要求充分報告有可能影響到研究的經濟利益；在年度進展報告中，要求就利益沖突的變化情況及時更新報告。

倫理委員會層面：對利益沖突的管理也是倫理委員會的重要職責之一。因此，在藥物及醫療器械臨床試驗管理中，充分實現與倫理委員會的協作，依托倫理委員會全面提升對臨床試驗利益沖突的審核及處理能力。首先，就利益沖突的收集工作，機構與倫理委員會實現聯動，資源共享，包括對臨床試驗中授權的每個人進行單獨的利益沖突信息采集工作，簽署“利益沖突聲明”。并進行信息交叉比對，信息不一致者列入重點二次采集對象，由較高年資的倫理秘書或機構秘書執行。利益沖突的收集時間點分為試驗前、年度進展及試驗結束，機構與倫理委員會對利益沖突聲明實現共享互認，在收到利益沖突報告時，機構將與倫理委員會組成信息采集小組，共同完成對利益沖突的采集與核實工作。如倫理委員會項目初審時要求申辦者調查可能存在的經濟利益，并提交簽章的利益沖突聲明，并承諾試驗經費一律明示入賬，不得私下提供給研究者酬勞及其他費用，該文件作為申辦者需提交的會審材料之一。同時，年度進展和項目結束會審時要求，對項目開展過程中的利益沖突變更情況進行匯總報告。

4 小結

計劃行為理論是很好的理論框架，基于該理論筆者找出了影響研究人員上報利益沖突的制約因素，機構有針對性地進行干預，以期促進利益沖突管理工作的規范化進行。但本研究存在一定的局限性：納入研究的研究人員均為同一單位，外推性偏低；對社會期望的反應偏差因素，不能完全排除。

目前，利益沖突管理仍是醫療機構管理的短板，如何遏制利益沖突給臨床試驗帶來的不良影響，保證上市新藥的安全、有效，是所有管理機構在管理工作中亟待解決的問題。我院機構嘗試利用計劃行為理論應用于臨床試驗利益沖突的管理，以期推動利益沖突的防范，逐步實現利益沖突的規范化管理，保證臨床試驗的客觀性和真實性。本文為藥物及醫療器械臨床試驗研究人員主動報告利益沖突的意向、行為預測及干預措施提供了一定的參考依據。