術中使用烏司他丁對新生兒壞死性小腸結腸炎患兒療效的影響

方琴 李永樂 劉晶 孫藝娟 陳寧寧 黃微 李敏

廣東省婦幼保健院麻醉科（廣州510010）

據統計，新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）在我國患病率約為7%，每年新增患兒3 000多例，該病病死率高達33%，占新生兒死亡病例的50%，該病多見于早產兒，出生時體質量低于1.5 kg的早產兒及極低出生體重兒，在極低體重兒中病死率高達50%[1]。新生兒NEC 高發于體質量＜1 500 g的早產兒中，且胎齡越小，體質量越輕，發病率與病死率越高[2]。目前新生兒NEC的發病機制尚未明確，研究[3]顯示早產及低出生體質量、非母乳喂養、消化道內菌群異常、缺氧、缺血再灌注損傷等事件均為新生兒NEC的高危因素。參考過去的研究發現，上述高危因素可引起的過度炎癥，其介導的炎性損傷可能是NEC發生、發展的重要機制[4-5]。首先，新生兒胃腸道功能發育不成熟，胃液腸液分泌減少易于細菌在腸道繁殖，腸蠕動弱，延長了細菌在腸道存留時間加重了細菌感染引起的炎癥反應。其次，缺血缺氧性損傷繼發的過度炎癥反應進一步破壞了新生兒，尤其是早產兒腸道的結構屏障和生物化學屏障，導致病情的惡化加重[1]。NEC作為新生兒，尤其是早產兒的一種常見病，多發病尚無有效的確切的治療方法，臨床上只能對癥支持治療，現需探索有效的治療途徑來指導臨床實踐。烏司他丁為多種蛋白酶的抑制劑，大量的研究指出其可有效抑制炎癥遞質的釋放，減少炎癥因子對靶器官的損害[6-7]，在新生兒，烏司他丁被廣泛應用于體外循環的心血管手術術中與術后，應用于膿毒血癥的重癥患兒，而目前鮮有將烏司他丁應用于NEC患兒的報道，由此本研究對NEC Bell 分期Ⅲ期的手術患兒，術中使用烏司他丁治療后的臨床療效進行了觀察，現將結果報道如下，為NEC患兒的治療提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院收治的112例新生兒壞死性小腸結腸炎Bell 分期為Ⅲ期的患者為研究對象。排除標準：呼吸窘迫、消化道畸形及心肝腎功能異常的患兒。按照隨機分組原則將112例患兒分為兩組：觀察組56例，男36例，女20例，胎齡27～36（30.22 ± 3.20）周；出生時體質量900～3 100（2 140±320）g。對照組56例，男34例，女32例；胎齡26～36（30.40 ±2.14）周；出生時體質量910～3 200（2 120 ± 441）g。兩組患兒性別分布、胎齡、出生時體質量比較差異皆無統計學意義（P＞0.05），兩組患兒手術時長均在2～3 h內，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，與患者家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患兒入手術室后予以生命體征監護，復溫毯保暖，全麻誘導：舒芬太尼1 μg/kg，順阿曲庫胺0.15 mg/kg，咪達唑侖0.2 mg/kg，行氣管插管全身麻醉后，連接麻醉機，調節機械通氣呼吸參數，保證患兒潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率30～35次/min，吸氧濃度40%～50%，吸呼比1∶1.5～1∶2，并在超聲引導下行右側頸內靜脈穿刺置管，術中維持麻醉均用七氟醚2%～3%維持，間斷予以舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg 與順阿曲庫胺0.1 mg/kg。對照組術中予以常規治療，包括補液，糾正酸堿平衡等對癥支持治療，觀察組在接受常規治療的同時，于氣管插管后給予烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字號：H19990134），2萬IU/kg 溶于50 mL 生理鹽水持續泵入，1 h 泵完。

1.3 觀察指標（1）臨床療效。無效：術后患兒臨床癥狀無改善甚至病情加重。有效：患兒術后術后24、48 h 造瘺口有正常大便，胃管引流顏色正常，患兒腹脹程度減輕，全身癥狀好轉。死亡：患兒術后死亡。治療有效率=有效例數/總例數×100%。病死率=死亡例數/總例數× 100%。（2）術前及術后24、48 h 抽血做動脈血氣分析查乳酸水平。用動脈血氣專用采血針從橈動脈穿刺測壓管內抽取0.5～1 mL 動脈血，取血樣后針尖垂直插入橡皮塞中，防止血樣與空氣接觸影響血氣分析結果的準確性。（3）術前及術后24、48 h 血清炎性因子水平。于手術前、后24、48 h 抽取兩組患兒靜脈血5 mL，從右側頸內靜脈置管中空腹抽取，以1 500 r/min 離心15 min，取上清，于-20℃保存。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定TNF-α、IL-8、CRP水平，試劑盒（美國Sigma-Aldrich 集團公司），日立全自動生化分析儀（日本HITACHI公司），嚴格按照試劑盒及儀器使用說明書進行操作。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0進行統計分析，計量資料用表示，組間差異分析采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間差異分析采用χ2檢驗。組間均數比較采用單因素方差分析，方差齊性的組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗，方差不齊的組間兩兩比較采用Dunnett T3檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組臨床有效率明顯高于對照組（P＜0.05），且對照組病死率明顯高于觀察組（P＜0.05，圖1）。

圖1 兩組治療效果比較Fig.1 Comparison of therapeutic effects between two groups

2.2 兩組術前與術后24、48 h的TNF-α和IL-8、CRP 水平比較術前兩組患兒CRP、TNF-α和IL-8水平差異無統計學意義（P＞0.05）。術后24 h，兩組患兒的CRP、TNF-α及IL-8 水平均較術前升高（P＜0.05），其中觀察組CRP、TNF-α和IL-8 水平較對照組明顯降低（P＜0.05）。術后48 h，兩組患兒的CRP、TNF-α、IL-8 水平較術后24 h 均明顯下降（P＜0.05），其中觀察組CRP、TNF-α和IL-8 水平較對照組明顯降低（P＜0.05）。術后48 h，兩組患兒的CRP、TNF-α、IL-8 水平較術前均明顯下降（P＜0.05），其中觀察組CRP、TNF-α和IL-8 水平較對照組明顯降低（P＜0.05）。

2.3 兩組術前與術后24、48 h的血氣分析乳酸水平術前兩組患兒乳酸水平差異無統計學意義（P＞0.05）。術后24 h，兩組患兒的乳酸水平均較術前降低（P＜0.05），其中觀察組乳酸水平較對照組明顯降低（P＜0.05）。術后48 h，兩組患兒的乳酸水平較術后24 h 均明顯下降（P＜0.05），其中觀察組乳酸水平較對照組明顯降低（P＜0.05）。術后48 h，兩組患兒的乳酸水平較術前均明顯下降（P＜0.05），其中觀察組乳酸水平較對照組明顯降低（P＜0.05）。

圖2 兩組術前與術后24、48 h的TNF-α和IL-8、CRP 水平比較Fig.2 Comparison of TNF-α，IL-8 and CRP of two groups at different stages

圖3 兩組術前與術后24、48 h的血氣分析乳酸水平Fig.3 The blood gas analysis lactic acid level of two groups at different stages（preoperative，postoperative 24 h and 48 h）

3 討論

新生兒壞死性小腸結腸炎是一種嚴重威脅新生兒，尤其是早產兒生命的疾病，其特征性表現是消化道壁中性粒細胞浸潤，黏膜下水腫，出血和消化道細胞絨毛結構的破壞，甚至全消化道壁壞死或穿孔[8]。該病進展迅速，但其發病機制尚未明確，目前也以支持治療為主，必要時手術治療。根據本院外科醫生經驗，Bell 分期Ⅲ期患兒需手術治療，效果確切。本研究在手術治療等常規治療的基礎上，復合烏司他丁治療，結果發現烏司他丁可進步提高治療的有效率，改善患者預后。

在本研究中，盡管兩組患兒術后24 h的血清TNF-α、IL-8、CRP 水平均較術前顯著增高，但觀察組術后24 h 與術后48 h 炎癥因子和感染指標均明顯低于對照組，且術后48 h 炎癥因子與感染指標明顯低于術前，說明烏司他丁可有效調控機體的炎癥反應。參考最近的研究表明，各種因素導致的消化道過度炎癥反應，是NEC 發生發展的一個重要原因。由于早產兒體內Toll 樣受體等促炎因子水平高，引起大量炎癥介質釋放，TNF-α、IL-8是重要炎癥細胞因子，啟動炎癥級聯反應，從而引發胃腸道過度炎癥反應和敗血癥[4-5]。所以，抑制炎癥反應對本病的治療具有重要意義。烏司他丁是一種人體內源性抑炎物質，屬于蛋白酶抑制劑，對人體多種蛋白酶有抑制作用，能穩定溶酶體膜，抑制炎癥介質釋放，改善休克時的微循環狀態，減少缺血再灌注損傷[9]。有研究[6，10-12]發現，烏司他丁可以使全身炎癥反應綜合征（SIRS）患者體內的炎性遞質TNF-α、IL-6、IL-8、CRP 得到明顯下降。烏司他丁也因其良好的抗炎作用和肺保護作用，在新生兒心臟體外循環手術中得到廣泛應用[13]。研究[14]顯示烏司他丁能明顯改善NEC 患兒腸道菌群，有效降低患兒血清炎癥因子水平。由此筆者推測烏司他丁可能通過抑制TNF-α等細胞因子和氧自由基產生，穩定溶酶體和細胞膜及調控細胞因子和炎癥介質等而發生抑制炎癥反應和保護腸黏膜屏障的作用[15-16]。

此外，觀察組術后24 h及48 h 血氣分析乳酸值亦明顯低于對照組。考慮血乳酸水平可反應機體代謝水平和微循環的情況，這提示烏司他丁在改善患者微循環上有一定積極作用，可能是其改善NEC 患者治療結局的重要機制。有研究表明，新生兒腸道微循環障礙，局部介質如血管收縮劑內皮素-1（ET-1）和血管擴張劑一氧化氮升高，導致消化道細胞凋亡、降低消化道細胞的增殖和分化，從而加重了消化道的損傷[17-18]。而烏司他丁能廣譜、高效抑制多種蛋白酶和不良刺激引起的炎性因子的釋放，通過抑制蛋白水解酶的活性，減輕炎癥對組織的損害，改善細胞能量代謝，改善微循環，從而減少組織細胞破壞時產生的炎癥刺激物對巨噬細胞的進一步激活而降低TNF-α、IL-6、IL-8的水平保護各臟器功能[6，11，19-21]。

綜上所述，烏司他丁有良好的抗炎作用，能改善微循環，能明顯改善新生兒壞死性小腸結腸炎術后患者的預后，對腸道黏膜細胞具有保護作用，對新生兒壞死性小腸結腸炎術后的患兒有效，在治療中未見明顯不良反應，可在新生兒壞死性小腸結腸炎手術患兒中推廣應用。本研究所用烏司他丁劑量均參考體外循環心臟手術患兒的國際通用使用劑量，是否NEC 患兒的最佳給藥劑量與給藥時機均有待后續研究，且烏司他丁對于NEC Bell 分期Ⅰ，Ⅱ期患兒是否能起到較好的治療作用且阻止疾病進展有待后續研究。