富血小板血漿聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光治療萎縮性痤瘡瘢痕療效和安全性Meta分析

莊化迪 馮 杰 劉順英 曾潤(rùn)鑫 宋錦渲 趙菊花，3

1西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州，646000；2川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川南充，637000；3南充市中心醫(yī)院皮膚科，四川南充，637000

尋常型痤瘡是皮膚科常見(jiàn)的一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病率為70%～87%[1]。痤瘡瘢痕是痤瘡治療延遲或治療不充分引起炎癥后膠原蛋白和其他組織損傷導(dǎo)致的纖維化和永久性皮膚紋理變化，部分患者盡管進(jìn)行了適當(dāng)?shù)乃幬镏委熑钥赡馨l(fā)展為痤瘡瘢痕[2]。一項(xiàng)對(duì)痤瘡瘢痕患病率的前瞻性研究表明，80%的青年人患有痤瘡，而其中高達(dá)40%患者會(huì)遺留痤瘡瘢痕[3]。痤瘡瘢痕具有損容性，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康。痤瘡瘢痕可分為萎縮型和增生型，其中萎縮型最為常見(jiàn)[4]。萎縮性瘢痕是繼發(fā)于纖維收縮形成的凹陷，其治療根據(jù)皮損形態(tài)的不同可采用手術(shù)切除、化學(xué)剝脫、微針、填充、激光等方式[5]。目前認(rèn)為剝脫性激光是治療萎縮性痤瘡瘢痕最有效的方法[6]。剝脫類激光包括CO2點(diǎn)陣激光(fractional CO2laser，F(xiàn)CL)及Er：YAG 激光。盡管研究表明CO2點(diǎn)陣激光療效優(yōu)于Er：YAG 激光，但術(shù)后導(dǎo)致的紅斑、水腫等不良反應(yīng)限制其在臨床的應(yīng)用[7]。富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)中含有表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等物質(zhì)[8]，具有加速新生組織形成的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)富血小板血漿聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光(PRP+FCL)可提高萎縮性痤瘡瘢痕的療效，且紅斑、水腫持續(xù)時(shí)間減少，是一個(gè)新型有效的治療方法。本文對(duì)PRP+FCL的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：痤瘡萎縮性瘢痕患者，不伴有尋常痤瘡、增生性瘢痕或其它疾病導(dǎo)致的萎縮性瘢痕；③干預(yù)措施：富血小板血漿聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光(PRP+FCL)與CO2點(diǎn)陣激光相比；④結(jié)局指標(biāo)：包括臨床療效及不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性分析、綜述、會(huì)議文獻(xiàn)、專家發(fā)言；②合并其它系統(tǒng)性疾病，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)等非人類研究；③治療組干預(yù)措施除PRP+FCL外還施行了其它治療方法。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 共檢索6個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane Library、Embase、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索截止于2019年7月。英文檢索詞為：acne、acne vulgaris、scar、cicatrix、platelet-rich plasma、PRP等。中文檢索詞為：痤瘡、尋常型痤瘡、痤瘡瘢痕、PRP、富血小板血漿。由2名作者獨(dú)立進(jìn)行電子檢索。

1.2.2 研究篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名獨(dú)立作者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)檢索所得文獻(xiàn)的篩選和數(shù)據(jù)提取進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，比較兩人的文獻(xiàn)篩選、提取結(jié)果。若兩者的結(jié)果不一致了解其原因；若出現(xiàn)分歧可通過(guò)討論或者由第3名作者決定，直至兩人對(duì)文獻(xiàn)篩選結(jié)果的一致性(Kappa Value)>90%后得到最終符合Meta分析的文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)采用特定表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取信息包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地點(diǎn)、受試者基本信息(年齡、性別、病程)、各組病例數(shù)、干預(yù)措施、治療療程、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況、疼痛評(píng)分。

1.2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)估 由2名獨(dú)立作者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者及評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)局指標(biāo)評(píng)估的盲法、結(jié)果的完整性、選擇報(bào)告及其他偏倚。對(duì)每個(gè)評(píng)估內(nèi)容作出的判斷分為3級(jí)：高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。兩名作者交叉核對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，出現(xiàn)分歧則通過(guò)討論或由第三位作者協(xié)助解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。數(shù)值變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，分類變量采用比值比(OR)，二者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。研究間的異質(zhì)性使用I2進(jìn)行檢驗(yàn)評(píng)估，當(dāng)I2≤50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；如各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%)，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異致性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果納入研究的數(shù)量大于10，則繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索式共檢索到184篇文獻(xiàn)，通過(guò)去重、閱讀題目和摘要后獲取62篇全文，閱讀全文后根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最后有5篇英文文獻(xiàn)納入，均為半臉對(duì)照研究，共包括106例患者(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 各納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量情況 納入的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，所有均提及隨機(jī)字樣，有1項(xiàng)試驗(yàn)提及了采取隨機(jī)的具體方法。均未提及分配隱藏及對(duì)患者采用盲法，有4項(xiàng)試驗(yàn)采用測(cè)量者盲法。所有患者均完成了最后的治療，無(wú)病例脫落。所有試驗(yàn)均描述基線資料，因均為半側(cè)面試驗(yàn)故基線具有可比性(圖2)。

2.4 療效及安全性分析

2.4.1 療效評(píng)價(jià) 總有效率及治愈率 5項(xiàng)研究均報(bào)道了臨床療效，Lee等[9]將最后有效率轉(zhuǎn)化為計(jì)量資料而未能獲得原始數(shù)據(jù)，故將其余4項(xiàng)研究有效率納入Meta分析，總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%，痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。對(duì)上述4項(xiàng)研究總有效率及痊愈率進(jìn)行合并分析。總有效率采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):I2<50%)，合并效應(yīng)量OR=4.21，95%CI(1.45，12.25)，P=0.008，聯(lián)合療法優(yōu)于單用激光法，兩組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。對(duì)于痊愈率采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):I2<50%)，合并效應(yīng)量OR=5.06，95%CI(2.15，11.86)，P=0.0002，聯(lián)合療法治愈率優(yōu)于單用激光法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

2.4.2 不良反應(yīng) 5項(xiàng)研究均報(bào)道了不良反應(yīng)，其中有3項(xiàng)研究報(bào)道了紅斑、水腫的持續(xù)時(shí)間，對(duì)其進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):I2>50%) ，紅斑持續(xù)時(shí)間SMD=-0.64，95%CI(-1.65，0.36)，P=0.21；水腫持續(xù)時(shí)間SMD=-0.60，95%CI(-1.87，0.67)，P=0.35，聯(lián)合療法與單用激光，平均紅斑、水腫差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5、6)。有2項(xiàng)研究報(bào)道了PRP+FCL治療面部痤瘡瘢痕的疼痛評(píng)分，Gawdat等研究表明PRP+FCL疼痛評(píng)分高于對(duì)照組(P=0.005)，Shah等研究結(jié)果則相反，PRP+FCL組疼痛評(píng)分為4.37±1.52，對(duì)照組為5.27±0.97。

2.5 發(fā)表偏倚 因納入的原始文獻(xiàn)較少，故未做漏斗圖來(lái)判斷發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

注：結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效：有效率；②紅斑水腫等不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間或評(píng)分；③不良反應(yīng)發(fā)生率；④疼痛評(píng)分

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 PRP+FCL和FCL的總有效率比較

圖4 PRP+FCL和FCL的痊愈率比較

圖5 PRP+FCL和FCL的紅斑持續(xù)時(shí)間比較

圖6 PRP+FCL和FCL的水腫持續(xù)時(shí)間比較

3 討論

痤瘡瘢痕是尋常型痤瘡嚴(yán)重的后遺癥，嚴(yán)重影響患者的容顏，從而影響其生活質(zhì)量及自信心[14]。激光療法是治療痤瘡瘢痕的常用治療方法，點(diǎn)陣剝脫技術(shù)的出現(xiàn)，克服了傳統(tǒng)剝脫類激光的不良反應(yīng)、縮短了誤工時(shí)間，并且與傳統(tǒng)剝脫類激光療效相當(dāng)[15]。其作用機(jī)制是點(diǎn)陣式光熱作用理論，通過(guò)刺激真皮深層的膠原纖維及彈力纖維，刺激損傷修復(fù)，引起瘢痕重塑[16]。但對(duì)于膚色偏深的亞洲人群，CO2點(diǎn)陣激光的治療易產(chǎn)生紅斑水腫和色素沉著，因而限制了其應(yīng)用[17]。PRP中血小板的濃度是全血血小板的3～6.4倍[18]。因?yàn)槠涓缓鞣N生長(zhǎng)因子，參與細(xì)胞遷移分化、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)合成等組織再生和修復(fù)的調(diào)控[19]。故在皮膚科PRP已經(jīng)被應(yīng)用于面部年輕化、斑禿、白癜風(fēng)和瘢痕治療。有研究[9]表明在激光術(shù)后應(yīng)用PRP，能加強(qiáng)激光治療療效，同時(shí)減少不良反應(yīng)與停工期。PRP是采取外周靜脈血后分離提取得到富含血小板的血漿，目前操作過(guò)程較復(fù)雜，但隨著技術(shù)發(fā)展出現(xiàn)了商業(yè)用的試劑盒，從而簡(jiǎn)化了PRP的制作過(guò)程，研究表明PRP在萎縮性痤瘡瘢痕中的治療還是很有前景的。

本次研究表明，PRP+FCL聯(lián)合療法的總有效率、治愈率均高于單獨(dú)激光組，紅斑、水腫持續(xù)時(shí)間兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本次納入文獻(xiàn)的PRP使用方式為皮內(nèi)注射，但檢索的文獻(xiàn)中，有研究采用PRP外涂方式[10,20]，關(guān)于不同使用方式的PRP療效對(duì)比相關(guān)研究較少，Gawdat等[10]表明兩種方式療效相當(dāng)，激光術(shù)后形成的孔道利于局部PRP的擴(kuò)散，從而達(dá)到與皮下注射PRP相同的效果，同時(shí)減輕了患者注射時(shí)帶來(lái)的痛苦，因而有更好的耐受性，但是結(jié)果仍需要大樣本高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證兩種方式的有效性。此次Meta分析共納入5篇英文文獻(xiàn)，大部分文獻(xiàn)未提及具體的隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未描述分配隱藏及對(duì)受試者運(yùn)用盲法，故納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高。PRP的提取采用2步離心法，但所需的初始血量及實(shí)驗(yàn)過(guò)程中PRP的濃度未形成統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn)，且目前臨床療效評(píng)判多采用主觀評(píng)價(jià)方式判斷研究結(jié)果，結(jié)果受一定的個(gè)人因素影響。以上各因素可能會(huì)使得研究存在高度選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，從而使所得結(jié)果的可信性降低。

4 結(jié)論

綜上所述，可認(rèn)為富血小板血漿聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光是萎縮性痤瘡瘢痕有效的治療方法之一，但聯(lián)合療法的不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步的研究和討論。對(duì)于PRP+FCL聯(lián)合治療萎縮性痤瘡瘢痕仍需開(kāi)展更多嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范、高質(zhì)量的大型RCT研究，得出更為可靠的研究結(jié)果從而指導(dǎo)臨床應(yīng)用。