藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及改進(jìn)措施探討

陳紅芳，竇文琴，丁紹紅，葉繼紅

藥物臨床試驗(yàn)是在任何人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的臨床、藥理和（或）其它藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和（或）吸收、分布、代謝及排泄，評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的療效和安全性，確定最佳使用方法，是藥品注冊(cè)上市的主要依據(jù)。藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量直接關(guān)系到人民群眾的生命健康安全。嚴(yán)格遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）是保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、受試者權(quán)益得到充分保障的重要手段［1-3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 江陰市人民醫(yī)院在2010 年1 月至2018年12月共開展59項(xiàng)Ⅱ～Ⅳ期藥物臨床試驗(yàn)，篩選病例819例，入組757例受試者，機(jī)構(gòu)質(zhì)控員對(duì)開展的59 項(xiàng)臨床試驗(yàn)共進(jìn)行了259 次質(zhì)控。機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員通過(guò)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)，首例受試者完成試驗(yàn)，受試者入組數(shù)達(dá)半數(shù)時(shí)（或試驗(yàn)開展時(shí)間過(guò)半），最后1例受試者出組，通過(guò)查閱住院病歷，門診病歷，知情同意、篩選、入選、用藥、訪視、病程記錄等各環(huán)節(jié)審查受試者研究過(guò)程。通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)療影像管理系統(tǒng)（PACS）等信息系統(tǒng)溯源各項(xiàng)檢查記錄。根據(jù)醫(yī)囑、處方，藥品管理員記錄的藥品接收、領(lǐng)取、保管、分發(fā)、回收等表單，檢查藥品管理、使用是否規(guī)范。審核生物樣品采集、接收、處理、保存等相關(guān)信息記錄，是否符合方案要求及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的規(guī)定。對(duì)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)反饋給主要研究者和相關(guān)研究人員，落實(shí)整改措施，對(duì)整改進(jìn)行再評(píng)價(jià)。開展的59 項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)均獲得江陰市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（〔2015〕倫審第（012）號(hào)，〔2017〕倫審第（014）號(hào)，〔2018〕倫審第（002）號(hào)等）。

1.2 方法 采用回顧性分析方法，對(duì)本機(jī)構(gòu)2010年1 月至2018 年12 月開展的Ⅱ～Ⅳ期臨床專業(yè)59項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 存在問(wèn)題 機(jī)構(gòu)質(zhì)控員對(duì)開展的59項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)共進(jìn)行了259次質(zhì)控。對(duì)在質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分析，分析各種影響因素，找出原因，從人員、制度、管理等方面尋找影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的可能原因。見表1。

表1 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制259次發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

具體如下：①知情同意主要存在問(wèn)題為：知情同意溝通過(guò)程在原始病歷中記錄不詳細(xì)，知情同意非受試者本人簽字，在病程記錄中未能詳細(xì)記錄不能簽字的原因。研究者未及時(shí)簽字。知情同意無(wú)受試者或研究者聯(lián)系電話；知情同意日期不是受試者簽署［4-5］。②入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題是研究者未能根據(jù)方案逐條對(duì)照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，誤納入受試者。③原始記錄規(guī)范性的問(wèn)題：主要為門診受試者原始病歷記錄字跡潦草；隨診日記非受試者本人填寫，有家人代記錄；修改不規(guī)范。④病例報(bào)告表（CRF）記錄規(guī)范性問(wèn)題為原始病歷數(shù)據(jù)與CRF數(shù)據(jù)不一致；修改不規(guī)范；檢查結(jié)果漏填寫。⑤合并用藥存在問(wèn)題為：主要為漏記錄和研究者對(duì)方案規(guī)定合并用藥的藥理知識(shí)掌握的不夠全面，合并使用方案中規(guī)定的禁用藥品。⑥超窗訪視問(wèn)題為受試者在規(guī)定時(shí)間窗未按方案規(guī)定進(jìn)行隨訪，有拖延或遺漏。⑦藥品管理主要存在問(wèn)題：試驗(yàn)藥物的發(fā)放、回收數(shù)量與CRF中的記錄不一致；試驗(yàn)藥物使用交接記錄不完整；使用過(guò)的藥物包裝回收記錄不全；藥品在儲(chǔ)存時(shí)發(fā)生超溫現(xiàn)象。⑧生物樣本管理相關(guān)問(wèn)題：血樣離心操作無(wú)開始、結(jié)束時(shí)間記錄；交接記錄不全；轉(zhuǎn)存溫度記錄不全。⑨另外還有嚴(yán)重不良事件（SAE）和不良事件（AE）漏報(bào)；檢查漏查；異常值未隨訪；其他違背方案、SOP等存在的問(wèn)題。

2.2 原因分析 GCP 的要求體現(xiàn)在主要研究者和助理研究者的實(shí)際工作中，但普遍存在臨床試驗(yàn)對(duì)于臨床醫(yī)生只是日常工作的一部分的現(xiàn)實(shí)困境。主要研究者和助理研究者，項(xiàng)目組質(zhì)控員雖然經(jīng)過(guò)GCP 培訓(xùn)，但對(duì)GCP 的本質(zhì)或內(nèi)涵的深度了解不夠，不能充分理解藥物臨床試驗(yàn)的特殊性，不能理論與實(shí)際相結(jié)合。在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中部分研究者職責(zé)不明，主要研究者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制重視程度不夠，專業(yè)組質(zhì)控員沒(méi)有很好地履行職責(zé)。在臨床試驗(yàn)實(shí)際工作中帶有“經(jīng)驗(yàn)傾向”，試驗(yàn)開始前沒(méi)有認(rèn)真學(xué)習(xí)試驗(yàn)方案和申辦方提供的研究者手冊(cè)，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案要求，不能嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，給試驗(yàn)質(zhì)量帶來(lái)隱患。

2.3 改進(jìn)措施

2.3.1 加強(qiáng)培訓(xùn) 臨床試驗(yàn)是否能夠順利而高質(zhì)量的完成，主要取決于研究者。在試驗(yàn)開展時(shí)再次加強(qiáng)對(duì)研究者相關(guān)GCP法律法規(guī)、藥物臨床試驗(yàn)各項(xiàng)管理制度和SOP的培訓(xùn)，重點(diǎn)是受試者權(quán)益保護(hù)，明確研究者職責(zé)。知情同意簽署的規(guī)范性、溝通過(guò)程、簽署日期等相關(guān)情況在原始病歷中的記錄。在臨床試驗(yàn)方案的培訓(xùn)方面，重點(diǎn)是試驗(yàn)程序或步驟，熟練掌握入、排標(biāo)準(zhǔn)，在實(shí)施中嚴(yán)格遵守入、排除標(biāo)準(zhǔn)。注意試驗(yàn)觀察指標(biāo)和觀察時(shí)點(diǎn)，避免漏查和漏訪；原始病歷和CRF 的填寫要求與規(guī)范性；SAE、AE 的判斷、在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)報(bào)告和記錄；合并用藥的記錄和確認(rèn)方案中規(guī)定的禁用藥品；試驗(yàn)藥物的使用方法等臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)、容易出錯(cuò)的環(huán)節(jié)均應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)，機(jī)構(gòu)質(zhì)控員針對(duì)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題與項(xiàng)目組召開質(zhì)控反饋會(huì)議，落實(shí)整改措施，組織研究者再次培訓(xùn)討論，防止類似問(wèn)題的再次出現(xiàn)。只有不斷提高研究人員的GCP知識(shí)，提高研究人員對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)，才能保證臨床試驗(yàn)的規(guī)范性和可執(zhí)行性。

2.3.2 建立質(zhì)控體系 嚴(yán)格按照GCP要求，建立完善的質(zhì)控體系。在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者是保證試驗(yàn)質(zhì)量的主體，應(yīng)嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)管理制度和SOP執(zhí)行，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案，保證將試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確、及時(shí)、合規(guī)地載入病歷和CRF。承擔(dān)臨床試驗(yàn)的專業(yè)組負(fù)責(zé)人為臨床試驗(yàn)項(xiàng)目指派項(xiàng)目質(zhì)控員，進(jìn)行臨床試驗(yàn)的“一級(jí)質(zhì)控”，項(xiàng)目組質(zhì)控員能夠熟練掌握試驗(yàn)方案及與試驗(yàn)有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)每一位受試病例入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)和檢查、合并用藥等的記錄及療效判定進(jìn)行審核和核對(duì)，試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，及時(shí)分析原因，采取措施，防止類似問(wèn)題的再次出現(xiàn)。專業(yè)負(fù)責(zé)人（主要研究者）的“二級(jí)質(zhì)控”應(yīng)按時(shí)檢查和監(jiān)督研究者執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案，SOP 及臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況。審核實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常值的判斷；SAE、AE的判定；主要療效指標(biāo)的判定；藥品劑量調(diào)整；檢查有無(wú)方案偏離，違背，違背的嚴(yán)重程度，采取相應(yīng)對(duì)策及時(shí)糾正任何偏離研究方案的情況。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室“三級(jí)質(zhì)控”的機(jī)構(gòu)質(zhì)控員，在項(xiàng)目實(shí)施階段定期或不定期地跟蹤試驗(yàn)的研究進(jìn)展，審核知情同意過(guò)程，充分保障受試者的權(quán)益，抽查CRF上記錄的內(nèi)容是否與原始病歷中記錄的相關(guān)試驗(yàn)內(nèi)容相一致，抽查CRF上的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)是否可溯源，是否真實(shí)。確保試驗(yàn)記錄與報(bào)告數(shù)據(jù)正確完整。原始記錄和CRF的填寫、修改是否符合規(guī)定。所有合并用藥是否全部記錄，受試者是否使用方案中規(guī)定的禁用藥品。什么原因?qū)е率茉囌邫z查漏查，均應(yīng)記錄原因。受試者檢查出現(xiàn)異常后有無(wú)隨訪，隨訪的結(jié)果。是否存在SAE、AE漏報(bào)。受試者是否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)做隨訪。是否存在其他違背方案的問(wèn)題。以上都是作為機(jī)構(gòu)質(zhì)控員應(yīng)該監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)。在項(xiàng)目實(shí)施中要加強(qiáng)研究者、項(xiàng)目組質(zhì)控員、主要研究者和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員的聯(lián)系、溝通和交流，做到能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、解決問(wèn)題。對(duì)檢查出的問(wèn)題，必須按改進(jìn)措施進(jìn)行跟蹤檢查，充分做到“事前布控，過(guò)程監(jiān)控，事后可溯”［6-9］。

2.3.3 建立考核制度 明確各級(jí)質(zhì)控的職責(zé)，建立考核、獎(jiǎng)懲制度，把藥物臨床試驗(yàn)完成的質(zhì)量和數(shù)量、藥品監(jiān)督管理部門檢查情況與各專業(yè)組負(fù)責(zé)人（科主任考核評(píng)價(jià)）、責(zé)任目標(biāo)考核等相應(yīng)考核指標(biāo)掛鉤，進(jìn)行相應(yīng)的考核評(píng)價(jià)。

2.4 改進(jìn)結(jié)果 隨著逐年一系列改進(jìn)措施的落實(shí)，研究者的藥物臨床試驗(yàn)工作重視程度明顯提高，藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量有顯著改善。通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)機(jī)構(gòu)開展的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)核查后，從2017年開始質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題大幅度下降。見表2。

表2 2010—2018年藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)控問(wèn)題統(tǒng)計(jì)表/例次

3 討論

2015 年7 月22 日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)文《開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》后續(xù)國(guó)家相繼出臺(tái)核查要點(diǎn)，關(guān)于臨床試驗(yàn)核查問(wèn)題處理意見等一系列政策及法規(guī)，隨后臨床試驗(yàn)進(jìn)行了大規(guī)模的核查。2017年10月中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》對(duì)臨床試驗(yàn)管理提出了8 條意見，意見中強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)研究者是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的第一責(zé)任人。要求用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，最嚴(yán)格的監(jiān)督，最嚴(yán)厲的處罰，最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，確保人民群眾用藥安全。一系列法規(guī)、意見更加強(qiáng)調(diào)了試驗(yàn)質(zhì)量要貫徹高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，面對(duì)新挑戰(zhàn)，我們應(yīng)建立更加完善的、適應(yīng)新形勢(shì)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系，才能在臨床試驗(yàn)中真正遵循GCP 原則。

嚴(yán)格的規(guī)范化管理和質(zhì)量控制，才能夠保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、數(shù)據(jù)可靠、受試者的權(quán)益能夠得到最大限度的保障，才能保證臨床試驗(yàn)的高質(zhì)量完成。我們努力做好臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和真實(shí)性，才能保障藥品上市后的安全性。本機(jī)構(gòu)在2017—2018年通過(guò)二次三項(xiàng)目的數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，無(wú)真實(shí)性問(wèn)題，存在一定規(guī)范性、完整性問(wèn)題。說(shuō)明本機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制依然存在許多不足，我們還應(yīng)學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的各種先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，建立完善的網(wǎng)絡(luò)化平臺(tái)，通過(guò)管理網(wǎng)絡(luò)連接各個(gè)模塊，實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的實(shí)時(shí)質(zhì)量控制，這是下一步我院藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的核心目標(biāo)［10-13］。