尋常型天皰瘡診斷和治療專家建議（2020）

中國醫療保健國際交流促進會皮膚科分會

天皰瘡是一類罕見的嚴重威脅人類健康的自身免疫性皮膚黏膜大皰性疾病，尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）是天皰瘡中最常見、最嚴重類型，部分患者可危及生命。PV治療的主要目的是控制病情，減少復發，盡可能減少糖皮質激素用量和不良反應。為了規范診療行為，2016年制定了《尋常型天皰瘡診斷和治療的專家建議》［1］，但隨著對PV認識的不斷深入和治療手段的不斷發展，有必要對原有的專家建議進行修訂。本文在原專家建議的基礎上，綜合不同國家和地區新發表的指南共識或診療建議，結合中國國情，經國內多名專家反復討論，形成了2020版診斷和治療專家建議。

本文選用的文獻證據水平，采用目前國際上公認的定量系統評價證據分級工具（GRADE）。推薦級別來自于本次討論的專家意見。

一、流行病學及發病機制

PV是歐洲、日本和美國最常見的天皰瘡亞型，地中海地區天皰瘡發病率是其他國家的2～3倍。猶太人和吉普賽人發病率較高。以色列、芬蘭每年的發病率分別為 16/106和 0.76/106［2］。我國的研究數據表明，PV亦是天皰瘡中最常見類型［3］。

目前認為，天皰瘡的發病機制為抗橋粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）抗體導致表皮細胞間的連接結構破壞，導致臨床出現水皰、大皰。水皰在表皮中位置的多樣性可用Dsg補償理論解釋［1］。

二、臨床表現

多數PV患者先有口腔損害，然后出現皮損。頰黏膜和咽部最常見，表現為持續性、痛性糜爛或潰瘍，明顯影響進食；生殖器黏膜、眼結膜受累次之。皮損表現為松弛性水皰和大皰，多出現在正常皮膚表面，水皰易破，形成不斷擴大的糜爛面，尼氏征陽性，多數患者沒有瘙癢。皮損好發于胸背部、面部、頭部、腋窩、腹股溝、臀部等。根據臨床表現的不同可分為黏膜主導型、皮膚黏膜型和皮膚型。皮膚黏膜型不僅有廣泛的皮損，而且出現黏膜損害，病情較重，預后較差［4］。黏膜主導型多數為黏膜損害，皮損輕微較局限或沒有損害。皮膚型主要表現為皮膚損害，無黏膜損害（部分患者后期出現黏膜損害）。

三、輔助檢查

1.組織病理：建議選擇新發（24 h內）小水皰作為標本來源。組織病理特征為基底層上方棘層松解，形成裂隙或水皰，可見棘層松解細胞。

2.直接免疫熒光（DIF）：建議選擇皮損周圍約1 cm處的正常皮膚或黏膜取材。特征為表皮基底層上棘層或表皮全層細胞間、或黏膜上皮全層復層鱗狀上皮細胞間網格狀IgG和/或補體C3沉積。

3.間接免疫熒光（IIF）：以猴食管上皮或人的正常皮膚為底物，患者血清中抗表皮細胞間抗體可結合于猴食管上皮或正常人表皮，出現網格狀沉積。

4.酶聯免疫吸附試驗（ELISA）：檢測抗橋粒芯糖蛋白抗體水平。

5.免疫印跡：黏膜主導型PV患者血清可識別Dsg3（相對分子質量130 000）蛋白，皮膚黏膜型可識別Dsg1（相對分子質量160 000）蛋白和Dsg3蛋白；皮膚型可識別Dsg1蛋白。

四、診斷標準

1.臨床表現：①皮膚出現松弛性水皰和大皰，易破潰；②水皰和大皰破潰后形成頑固性糜爛；③黏膜出現水皰或糜爛；④尼氏征陽性。

2.組織病理：表皮或上皮細胞間棘層松解，形成水皰和大皰。

3.免疫診斷指標：①皮損區域或皮損周圍正常皮膚DIF示IgG和/或補體沉積于表皮（或上皮）細胞間；②IIF檢測到血清中出現抗表皮細胞間抗體；③ELISA檢測到血清中出現抗Dsg抗體。

滿足臨床表現中的至少1條加上組織病理和免疫診斷指標中的至少1條即可確診。滿足臨床表現中至少2條加上免疫診斷指標中2條亦可確診［5］。

五、病情評估指標

（一）病情嚴重程度臨床評估指標：目前有多種評估體系，但以天皰瘡疾病面積指數（pemphigus disease area index，PDAI）應用最多，是目前國際上公認的天皰瘡病情評估方法［6］。PDAI 0～8分為輕度，9～24分為中度，≥25分為重度。PDAI是一個可靠的評估患者病情嚴重程度的評價體系，但其操作較復雜。

我國學者也提出了自己的分級標準，如按照皮損受累面積占體表面積（BSA）百分比的方法［7］，輕度：＜10%BSA；中度：30%BSA左右；重度：＞50%BSA。但這些標準還缺乏信度和效度評估。

日本學者［8］提出的天皰瘡病情嚴重程度評分（JPDSS）操作較簡單，實用，利于進行快速評估。

（二）病情活動度實驗室評估指標：血清中抗Dsg抗體水平亦可部分反映病情嚴重程度和病情活動度。臨床癥狀緩解后，抗Dsg抗體水平下降，但仍有50%以上的患者抗Dsg3和抗Dsg1抗體并未轉陰。即使兩個PDAI分值相同的患者，其抗Dsg抗體水平也可能不同，故抗Dsg水平不用于治療后不同患者病情嚴重程度的比較。然而，對同一患者在治療的不同階段，抗Dsg抗體水平可作為病情評估指標。

如果在治療期間抗體水平上升，提示病情可能復發或加重，需密切隨訪。此外，抗Dsg1抗體持續高水平，提示皮損復發可能性較大；而抗Dsg3持續高水平，并不預示黏膜損害復發［4，9］。若抗體持續高水平，糖皮質激素減量速度須放緩。建議有條件的單位，治療開始時、病情穩定后每3個月、病情復發時均檢測抗體水平。如果病情穩定達1年以上，且糖皮質激素維持在潑尼松10 mg/d以下，可適當延長檢測時間。如果無法進行ELISA檢測，可進行IIF檢測［9-10］。

（三）病情評估的時間點及治療反應定義：國際天皰瘡委員會在2008年制定的關于治療各階段的定義［6］目前仍被廣泛接受和應用。

1.早期觀察終點：①基線：臨床醫生開始治療的時間；②病情控制：無新發水皰出現，原有水皰干涸，此時也是鞏固治療的開始；③鞏固治療的終點：在至少2周內無新發水皰且80%的皮損愈合，此時糖皮質激素開始減量。

2.后期觀察終點：①停止治療后完全緩解：患者停止系統治療后至少2個月沒有新發皮損和/或已有皮損消退；②治療中完全緩解：患者接受最小量治療時沒有新發皮損和/或已有皮損消退；③停止治療后部分緩解：患者停止系統治療后至少2個月時存在無需治療且1周內即可愈合的短暫新病灶；④最小量治療的部分緩解：患者接受最小量治療（包括局部外用糖皮質激素）時存在1周內即可愈合的短暫新病灶；⑤最小量治療：潑尼松≤10 mg/d和/或最低量的免疫抑制劑治療，至少持續2個月。

3.復發或波動：①復發：每月新發皮損超過3個，且在1周內不能自愈，或已經控制病情的患者原有皮損增大；②波動：每月新發皮損小于3個，且在1周內不能自愈。

4.治療失敗：足量糖皮質激素治療3周，聯合或不聯合環磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、環孢素等免疫抑制劑，均足量應用12周，治療后仍有新發皮損，或陳舊性皮損繼續擴大或不再愈合，定義為治療失敗。

六、治療

PV治療分為初始和維持治療階段，治療前和治療期間應進行詳細檢查（表1），盡早明確診斷，并認識到初始治療的重要性。治療流程圖詳見圖1。

（一）糖皮質激素：證據水平，高；推薦級別，A。1950年代早期引入糖皮質激素治療后，天皰瘡的1年死亡率從75%下降至30%以下［11］。系統應用糖皮質激素是PV的一線治療藥物。

1.初始治療（初始糖皮質激素劑量）：輕度患者（PDAI 0 ～ 8）0.5 mg·kg-1·d-1，中度患者（PDAI 9 ～24）1.0 mg·kg-1·d-1。如果1周內沒有控制病情，糖皮質激素劑量均升至1.5 mg·kg-1·d-1；重度患者（PDAI≥ 25）1.5 mg·kg-1·d-1。除沖擊治療外不再增加糖皮質激素劑量，并同時應用免疫抑制劑。對于糖皮質激素聯合利妥昔單抗治療的患者，建議中度患者潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，重度患者1.0 mg·kg-1·d-1。

2.鞏固和維持治療（糖皮質激素減量）：病情控制開始減量，糖皮質激素減量方法國內外差別較大。建議潑尼松60～90 mg/d時，每2周減10%；40～60 mg/d時，每2周減5 mg；20～ 40 mg/d時，每月減 5 mg；達20 mg/d時，每 3個月減 2.5 mg，減至0.2 mg·kg-1·d-1或10 mg/d可長期維持，部分患者可用更低劑量維持。另外，糖皮質激素減量過程中，需根據患者的個體情況酌情延長或縮短糖皮質激素減量時間。定期查抗Dsg抗體水平，如果抗體升高或保持不變，減量速度減慢。多數患者需接受3年或者更長時間的治療［12-13］。

也可以采用每年遞減上一年度50%糖皮質激素劑量的方法［14］。該研究顯示，采用40 mg/d、45 ～60 mg/d、65～80 mg/d和超過80 mg/d控制病情后，初始糖皮質激素減量平均時間分別為78、49、32和29 d。3年、5年和6年內病情完全緩解率分別為79.51%、98.36%和100%，基本符合每年遞減50%的糖皮質激素劑量。

3.在應用上述推薦劑量糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療失敗的患者，可考慮甲潑尼龍沖擊治療。甲潑尼龍500或1 000 mg靜脈滴注，連用3 d，然后恢復到沖擊前的糖皮質激素治療劑量［4］。如果效果不佳，2～3周后可重復沖擊1次，一般2個周期后皮損基本消退。沖擊治療期間，免疫抑制劑不需停藥。部分患者沖擊治療好轉后會復發，再次沖擊仍然有效。

表1 尋常型天皰瘡治療前和治療后推薦檢查項目

圖1 尋常型天皰瘡治療流程圖 PDAI：天皰瘡疾病面積指數

（二）免疫抑制劑：建議對中重度患者早期應用免疫抑制劑（因為免疫抑制劑起效大約需要1～2個月），特別是存在糖尿病、高血壓、骨質疏松等的患者，更需與糖皮質激素早期聯合。聯合應用免疫抑制劑可縮短糖皮質激素開始減量的時間，減少糖皮質激素用量，且可以在糖皮質激素減量過程中防止疾病復發。應用免疫抑制劑的不良反應包括增加腫瘤、感染、造血功能障礙、肝腎損害、泌尿生殖道并發癥等風險。

1.嗎替麥考酚酯：證據水平，高；推薦級別，B。體重為75 kg以下的患者，推薦劑量為2 g/d，體重較大者可用3 g/d。為了減輕消化道不良反應，可采用初始劑量500 mg/d，每周增加500 mg/d的方法直至 2 g/d為止［10］，多與糖皮質激素聯合使用［15］。嗎替麥考酚酯比硫唑嘌呤副作用少，耐受性更好［5］。但有活動性胃腸道潰瘍患者禁用，特別注意治療過程中繼發肺部感染。

2.甲氨蝶呤：證據水平，中；推薦級別，B。目前尚缺乏甲氨蝶呤治療PV的對照研究。使用方法：10～20 mg/周口服，或靜脈滴注，次日口服葉酸5～15 mg。常見不良反應為消化道反應、全血細胞減少、肝功能損傷、肝纖維化等，補充葉酸可以減輕或者預防這些不良反應［16］。無論有無肝病危險因素，甲氨蝶呤累積劑量達1.5 g時，應注意監測Ⅲ型前膠原蛋白氨基末端肽，及時發現早期的肝纖維化。

3.硫唑嘌呤：證據水平，高；推薦級別，C1。應用前應檢查巰基嘌呤甲基轉移酶（TPMT）活性，在酶活性較低的患者應使用低劑量（0.5～1.5 mg·kg-1·d-1），在無酶活性的患者禁用，在酶活性正常的患者，也應從最小劑量50 mg/d開始，以免引起嚴重的骨髓抑制。建議每周檢測血常規，正常者可每周增加50 mg，最大使用劑量3 mg·kg-1·d-1。起效時間6周。骨髓抑制最常在使用4～10周后突然出現。若發生了不良反應，則應立即停藥。考慮到目前國內多數醫院不能開展TPMT檢測，不推薦將硫唑嘌呤作為首選免疫抑制劑。對于開展TPMT監測的患者，需要關注NUDT15變異［17］。

4.環磷酰胺：證據水平，中；推薦級別，C1。可每日口服給藥，也可沖擊式給藥。2 mg·kg-1·d-1口服可作為嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤的替代治療方案。沖擊式治療500 mg靜脈滴注1次，1周后根據臨床狀況確定劑量和頻率。由于環磷酰胺與出血性膀胱炎、癌癥和不育的風險相關，環磷酰胺治療3～6個月后，或累積劑量達到12 g時應停藥，并轉換為其他維持治療。鑒于環磷酰胺的毒性問題，建議早晨頓服并大量飲水減少膀胱毒性，最好僅限用于難治性或重度PV患者。

5.環孢素：證據水平，中；推薦級別，C1。常用劑量3 ～ 5 mg·kg-1·d-1，最常見的不良反應為腎毒性和高血壓，尤其見于長期和大劑量使用者。由于環孢素受食物和藥物影響較大，且有效濃度和中毒濃度非常接近，若劑量大時，建議有條件的單位在治療期間監測血藥濃度。

（三）生物制劑利妥昔單抗：證據水平，高；推薦級別，B。利妥昔單抗是人-鼠嵌合型單克隆抗體，靶向作用于B淋巴細胞特異性抗原CD20。利妥昔單抗通常作為系統糖皮質激素聯合藥物，也可和靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）或免疫吸附聯合用藥。英國皮膚科醫師協會［4］和國際專家組提出的天皰瘡診療建議［9］均將利妥昔單抗作為初始中重度天皰瘡患者的一線治療選擇。一項研究［18］短期潑尼松（3～6個月）聯合利妥昔單抗治療和潑尼松單藥治療中重度PV的方案中，聯合治療組90%的患者在治療2年時達到停止治療的完全緩解；潑尼松單藥組對應數據為28%，此方案由于糖皮質激素減停時間較短，僅供臨床參考。

利妥昔單抗聯合糖皮質激素治療的方案分為兩種：①靜脈滴注2次，每次1 000 mg，間隔2周；②靜脈滴注4次，每次375 mg/m2，間隔1周。兩種方案療效相似，但第1種方案是首選方案［4］。維持治療階段可在第12個月靜脈滴注利妥昔單抗500 mg，后續每6個月給藥1次或根據臨床評估決定用藥時間。如疾病復發，予以靜脈滴注利妥昔單抗1 000 mg，并根據臨床評估調整糖皮質激素和/或免疫抑制劑劑量。后續利妥昔單抗輸注時間一般不早于前次治療后16周。

利妥昔單抗常見的急性不良反應為輸注反應和過敏反應，長期不良反應主要為感染。應用中需監測外周血中B淋巴細胞水平。利妥昔單抗有乙型肝炎病毒（HBV）再激活風險，若患者攜帶HBV，需要在治療前和治療期間與感染科醫師共同制定肝炎標志物監測及HBV治療方案。

（四）IVIG：證據水平，高；推薦級別，B。IVIG多用于常規治療無效的頑固性疾病或出現糖皮質激素或免疫抑制劑禁忌證的中重度PV患者，特別是當患者存在感染風險時，應考慮使用IVIG［5］。常規劑量400 mg·kg-1·d-1，連用3 ～ 5 d。病情如未緩解，可每月使用1次，直至病情控制。多與糖皮質激素及免疫抑制劑聯合應用，與利妥昔單抗合用效果更佳［19］。在合并偏頭痛的PV患者中，應用要謹慎，此類患者可發生無菌性腦膜炎。此外，IgA缺乏的患者禁用，易出現嚴重的過敏反應。

（五）血漿置換：證據水平，中；推薦級別，C2。血漿置換是通過將患者外周血血漿和血細胞分離，選擇性地去除血漿中的致病抗體，回輸新鮮冰凍血漿或人白蛋白等膠體物質進行補充，從而達到治療目的。通常7～10 d內進行2～3次，每次置換1～1.5倍血漿容積，可去除體內90%的致病抗體。

（六）免疫吸附：證據水平，中；推薦級別，C2。對常規療法無法改善的頑固性PV病例，可以考慮采用免疫吸附法。免疫吸附法采用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗體，臨床應用最廣的免疫吸附柱為葡萄球菌蛋白A（簡稱蛋白A）。葡萄球菌細胞壁上的單鏈多肽結構蛋白A氨基末端的Fc結合區與自身抗體（主要是IgG型）及循環免疫復合物的Fc段特異性結合，從而將致病的自身抗體清除。免疫吸附可與利妥昔單抗以及免疫抑制劑聯合使用，降低循環致病性抗體水平［20］。禁忌證包括嚴重的全身感染、嚴重的心血管疾病、對免疫吸附柱成分有超敏反應、需要血管緊張素轉換酶抑制劑治療和廣泛性出血性傾向者［10］。

不論血漿置換還是免疫吸附，只是清除血漿中致病抗體，需與糖皮質激素和/或免疫抑制劑和/或生物制劑聯合應用，以抑制抗體的產生，預防疾病反彈。

（七）干細胞移植：證據水平，中；推薦級別，C2。對于上述方法療效不佳，或出現難以耐受的不良反應，或1年內多次反復加重而預后不佳的患者，干細胞移植可能使部分患者獲得良好療效，甚至長期臨床緩解［21-23］。

七、復發的處理

聯合糖皮質激素和免疫抑制劑控制病情后，首先減少糖皮質激素的劑量，后期根據免疫抑制劑的類型、不良反應輕重以及患者的血清抗體指標等酌情減量或停用。在正常減量過程中出現新發水皰，數量＜3個/月，首先外用強效糖皮質激素；如果1周后沒有控制，仍有新發水皰1～3個/月，病情波動，將口服糖皮質激素劑量升至目前劑量的前1個治療劑量；如果每月新發水皰大于3個，將劑量升至減量前2個劑量梯度。復發時建議加用一種免疫抑制劑，如果患者已經使用免疫抑制劑，建議換用另外一種。在大劑量使用糖皮質激素時突然停藥，導致大面積復發，建議重新全面評估病情后確定治療方案。

八、不良反應的監測和處理

糖皮質激素治療相關不良反應主要包括糖尿病、高血壓、心功能不全、肌病、骨質疏松癥、消化道炎癥或潰瘍（重者出血、穿孔）、感染、電解質紊亂、缺血性骨壞死、壓縮性骨折、青光眼、白內障、凝血功能紊亂等。建議進行骨質疏松癥基線篩查和預防以及眼科評估［9］；糖皮質激素治療開始時需要補充鉀、鈣和維生素D；有骨質疏松癥發生風險的患者需參考相關指南。

長期應用糖皮質激素和免疫抑制劑易引起感染，以呼吸系統感染最常見。因此，在進行治療前、治療中應評估血液、內分泌、心血管、呼吸系統和腫瘤、感染病史等（表1）。PV因皮膚黏膜的破損可引起繼發性細菌、真菌和病毒感染，因此需要同時外用藥物來預防感染，并對皮膚潰瘍部位分泌物或膿液進行微生物培養，選擇敏感抗生素進行局部抗菌治療，必要時須系統應用抗生素。

從初始治療到早期維持治療階段，應根據病情需要定期檢測β-D葡聚糖和巨細胞病毒抗體及載量［5］，應特別注意肺孢子菌肺炎或其他真菌感染（如曲霉菌），必要時可預防性使用抗生素以預防感染。接受利妥昔單抗治療有HBV再激活風險，因此治療開始前應對患者進行HBV篩查。如果有結核病史或近期接觸過結核患者、HBV感染者以及其他重癥感染病史者，建議和感染科醫師共同制定方案。在使用免疫抑制劑和利妥昔單抗時禁用活疫苗［9-10］。

總之，PV的治療選擇具有多樣性，需要根據患者的病情嚴重程度、伴隨疾病和身體狀態等因素選擇合適的治療方案，盡量實現早診斷、早治療、長期緩解。同時，治療期間要注意觀察不良反應。

本共識的內容僅代表參與制定的專家對尋常型天皰瘡治療的指導意見，供臨床醫生參考。所提供的建議、觀點和方法并非強制性意見，與本共識不一致的做法并不意味著錯誤或不當。隨著對疾病的認識和治療經驗的豐富，本共識未來需要定期予以修訂。

參加討論專家名單：陳金波（武漢市第一醫院）、陳柳青（武漢市第一醫院）、馮素英（中國醫學科學院皮膚病醫院）、晉紅中（中國醫學科學院北京協和醫院）、李麗（中國醫學科學院北京協和醫院）、李薇（四川大學華西醫院）、駱肖群（復旦大學附屬華山醫院）、潘萌（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、王剛（第四軍醫大學西京皮膚醫院）、肖汀（中國醫科大學附屬第一醫院）、楊寶琦（山東省皮膚病醫院）、曾抗（南方醫科大學南方醫院）、張桂英（中南大學湘雅二醫院）、左亞剛（中國醫學科學院北京協和醫院）

執筆者左亞剛

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突