他克莫司治療白癜風一年的臨床療效觀察

徐永平 胡文婷 許愛娥浙江省義烏市皮膚病醫院皮膚科 3000；安徽醫科大學附屬杭州市第三人民醫院皮膚科 30009

白癜風是一種常見的色素脫失性疾病，有多種治療方法，但多有各種局限性［1-2］。國內外均有研究肯定了外用他克莫司治療白癜風的有效性與安全性［3-4］，但目前尚無關于長期用藥、起效時間、復色情況的大樣本報道。我們觀察156例外用他克莫司軟膏治療6個月的白癜風患者，記錄復色情況及評價最佳療效時間，療程完成后繼續隨訪顯效患者，評價他克莫司軟膏長期治療白癜風的療效和轉歸情況。

對象與方法

一、對象

2016年1月至2018年2月，在義烏市皮膚病醫院及杭州市第三人民醫院皮膚科白癜風門診首診并持續隨訪的白癜風患者。根據白癜風診療共識和病期評估及干預標準［5-6］，納入應用他克莫司軟膏治療、用藥時間超過6個月的患者。隨訪中收集患者的皮損特征、治療過程、療效評價等信息。排除標準：治療前3個月內接受過口服中藥、系統或局部應用糖皮質激素、光療或其他治療的患者；治療期間因皮損快速進展，系統應用糖皮質激素的患者；有光敏感、放療、免疫抑制劑治療、皮膚腫瘤等的患者及妊娠、哺乳期婦女。本研究經安徽醫科大學倫理委員會批準（20140060）。所有受試者（或監護人）均簽署知情同意書。

二、治療方法

成人外用0.1%他克莫司軟膏，兒童外用0.03%他克莫司軟膏，每日2次，涂于白斑部位治療6個月。治療6個月后，采用隨機數字法將皮損色素面積恢復＞50%的白癜風患者分為常規治療組（偶數）、間隔治療組（奇數）繼續治療6個月，常規治療組每日2次外用，間隔治療組每3日外用1次。

三、觀察指標及療效判斷

治療前及治療后1～6個月，每月隨訪1次，記錄起效時間、皮損改善情況，判定療效。起效時間：肉眼觀察到復色，或皮膚鏡下觀察到肉眼不可見的2個以上的毛囊口周圍有色素點沉著或相互融合的色素斑即為起效，記錄起效時間。皮損改善情況：記錄患者的白癜風面積及嚴重程度評分（vitiligo area severity index，VASI）［7］，VASI評分改善率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。療效判定：參考白癜風療效判定標準［8］，按皮損色素恢復百分比分5級：0級為無效，無色素再生或范圍擴大；1級為好轉，色素恢復1%～25%；2級為有效，色素恢復26%～50%；3級，色素恢復51% ～75%；4級，色素恢復76% ～100%；3、4級為顯效，總顯效率=（3級例數+4級例數）/總例數 ×100%。

四、統計學方法

結 果

一、一般資料

納入白癜風患者156例，男70例，女86例；年齡＞18歲114例，12～18歲26例，＜12歲16例。病程10 d至22年。非節段型125例，節段型31例。87例皮損面積≤1%體表面積，69例＞1%，皮損面積分布范圍（0.1%～10%）。患者皮膚分型為Ⅲ、Ⅳ型（Fitzpatrick皮膚分型）。皮損僅位于頭部26例、軀干71例、四肢21例，多部位累及38例。

二、VISA評分及改善率變化

治療前、治療1～6個月的VASI值分別為2（0.6，5）、2（2，5）、1.6（0.575，4.5）、1.2（0.5，4.0）、0.4（1.15，3.5）、0.75（0.3，2.575）、0.6（0.2，2.2）。經開平方根法對數據進行正態變換，Mauchly球性檢驗方法檢驗該組資料的協方差矩陣滿足H型條件，采取隨機區組設計的方差分析顯示，不同治療時間點的VASI值差異有統計學意義（F=6.14，P ＜0.05），VASI值總體呈下降趨勢（圖1）。治療1～6個月時的VASI改善率呈上升趨勢，隨治療時間延長，改善率上升（r=0.65，P＜0.05）。見圖2。

三、療效評估

開始起效時間為（2.2±0.6）個月，經過6個月的治療，13例療效達到1級，45例2級，61例3級，37例4級，顯效98例（62.8%），顯效時間（5.2±0.6）個月。治療效果見圖3。不同面積、病期的患者療效差異無統計學意義（P＞0.05），非節段型的顯效率高于節段型（P＜0.05）。見表1。

圖1 156例白癜風患者采用他克莫司治療6個月白癜風面積及嚴重程度評分（VASI）呈下降趨勢

圖2 156例白癜風患者采用他克莫司治療6個月白癜風面積及嚴重程度評分（VASI）改善率呈上升趨勢

四、顯效患者繼續用藥情況

98例顯效患者繼續治療6個月，常規用藥組24例患者中斷治療，其中13例（34.2%）皮疹復發改用其他治療，11例失訪；間隔治療組28例患者中斷治療，其中19例（47.5%）皮疹復發，9例失訪，兩組復發率差異無統計學意義（χ2=1.422，P=0.233）。46例最終完成隨訪，男22例，女24例，常規用藥組患者25例，間隔治療組21例。治療12個月后，常規用藥組和間隔治療組的VASI改善率分別為73.3%±18.2%、72.0%±16.2%，兩組患者VASI改善率變化差異無統計學意義（t=0.424，P＞0.05）。各時間點2組改善率基本一致（圖4）。

五、不良反應監測

圖3 他克莫司軟膏治療白癜風患者6個月皮損痊愈

表1 白癜風患者顯效率與臨床相關因素

圖4 46例顯效患者繼續治療7～12個月白癜風面積及嚴重程度評分（VASI）改善率變化趨勢 兩組各時間點改善率差異無統計學意義

2例患者用藥1個月后出現皮損局部可耐受的瘙癢，未停止治療。其他患者在治療期間未觀察到異常。

討 論

他克莫司可特異性抑制鈣調磷酸酶活性，阻斷T細胞活化和細胞因子的產生［9］，其治療白癜風的療效肯定，是中國、日本等國家白癜風診療指南推薦的治療方案之一［5，10］。一般研究多觀察患者治療3～6個月的治療效果，我們觀察156例患者6個月的療效，發現外用他克莫司軟膏治療白癜風療效肯定，使用6個月顯效率達62.8%，與國內研究基本一致［11-12］。本研究觀察到，他克莫司軟膏治療白癜風平均在2～3個月開始起效，第6個月時的平均VASI改善率為60.9%，62.8%的患者顯效，顯效患者的平均顯效時間為5.2個月。因此，我們認為應用他克莫司軟膏治療6個月，大部分患者可獲得較好療效。

本研究對98例顯效患者進行了6個月的后續觀察，總復發率為32.7%（32/98），常規治療和間隔治療組的復發率無明顯差異，提示部分患者僅用他克莫司乳膏治療有效，但單一方法治療對長期穩定白癜風皮疹作用有限，提示可考慮聯合治療。46例完成隨訪的患者中，長期治療皮損仍有改善，與前6個月相比，皮損改善緩慢，提示皮損進一步好轉至完全復色可能需要更長時間的臨床治療。對比常規治療與間隔治療患者的VASI改善率發現，2組間VASI改善率差異無統計學意義，提示經治療顯效的患者改用每3天1次的間隔用藥方法也能保持皮損穩定，有助于患者節省用藥花費。

外用他克莫司最常見的不良反應是皮膚局部反應包括毛囊炎、紅腫和瘙癢。本研究中，2例患者在用藥1個月后出現皮損局部可耐受的瘙癢，未停止治療。其他患者在治療期間未觀察到異常。

白癜風的臨床治療多為聯合治療，隨訪中發現，采用單一外用藥物進行長時間的臨床觀察相對困難。本研究對白癜風患者進行了最長為1年的外用他克莫司臨床觀察，前6個月他克莫司治療白癜風療效顯著，使用約2月時起效，6個月時可達到較好的皮損復色效果，非節段型療效好于節段型。長期外用他克莫司的患者，常規用藥和間隔用藥的患者均可維持較好療效，兩種療法的復發人數、復色程度無明顯差異。外用他克莫司治療白癜風有效且安全的確切療程有待進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突