低乙肝表面抗原的核苷經治慢性乙型肝炎患者序貫聚乙二醇干擾素治療的療效研究

盧雪蘭，劉彩霞，劉娟，林占洲

（惠州市中心人民醫院 肝病內科，廣東 惠州516000）

人體受到乙肝病毒 （hepatitis B virus，HBV）感染后肝臟會成為主要的受累臟器，病毒會在活體肝細胞內不斷地進行自我復制、增殖擴散，逐漸破壞肝細胞，周而復始，最終導致肝硬化、肝衰竭及肝臟癌變。慢性乙型肝炎 （chronic hepatitis B，CHB）患者迫切需要進行可靠的藥物治療來延緩病情發展。目前，慢性HBV感染的一線治療主要包括口服核苷 （酸）類似物 （nucleotide analogues，NAs）藥物和注射干擾素抗病毒。NAs作為HBV的逆轉錄抑制劑，臨床應用更為廣泛，可抑制病毒聚合酶活性，達到抑制HBV-DNA復制及降低體內HBVDNA水平的目的，但難以完全消滅HBV，且長時間服用后容易產生耐藥性［1］。與NAs不同，干擾素主要通過免疫調節作用激發人體的免疫應答從而抑制病毒復制，且具有不易產生耐藥性的特點，但其毒副作用較強，部分患者不適用［2］。由于這兩大類藥物的作用機制不同，如何綜合藥物利弊進行合理應用以取得更好的療效，目前尚無定論，仍值得進一步探討。本研究探討低乙肝表面抗原的核苷經治慢性乙型肝炎患者序貫聚乙二醇干擾素 （pegylated interferon，Peg-IFN）治療的療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2015年3月至2017年12月期間收治的86例長期接受ETV治療的慢性乙型肝炎患者，均接受ETV治療2年以上，HBeAg陰性，HBV-DNA陰性 （HBV-DNA＜5×102copies／mL）， 且 HBsAg＜1 000 IU／mL。 排除酒精性肝硬化、脂肪肝、藥物性肝炎或其他類型肝炎患者，孕產婦及嚴重不良反應停藥者等。采用隨機數字表法將患者分為ETV單藥治療組和序貫治療組各43例。患者及其家屬知情同意，并自愿加入本研究。最終ETV單藥治療組1例和序貫治療組6例患者由于個人原因未能繼續治療而未能隨訪。

1.2 方法ETV單藥治療組繼續接受ETV （博路定）口服治療，0.5 mg／次，1次／天；序貫治療組加用Peg-IFN （派格賓）皮下注射，0.5 mL／次，1次／周。患者的血標本均在我院檢驗室采用全自動生化分析儀檢測肝功能水平，通過全自動熒光PCR檢測HBV-DNA滴度，采用化學發光免疫分析儀對HBV血清標志物 （HBsAg、HBsAb）進行定量檢測。

1.3 觀察指標當 HBsAg＜20 IU／mL時，定義為 HBsAg清除；當HBsAg＜20 IU／mL且出現 HBsAb時，定義為 HBsAg血清學轉換。治療48周后進行隨訪，比較兩組患者的HBsAg水平、HBsAg清除率及HBsAg血清學轉換率，同時觀察兩組患者治療過程中不良反應發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 18.0統計軟件處理數據，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料兩組患者入組時的年齡、性別、NAs治療時間、ALT、HBsAg水平比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較 （例，±s）

表1 兩組患者的一般資料比較 （例，±s）

項目 序貫治療組 E T V單藥治療組 χ 2／t P（n＝3 7） （n＝4 2）性別 （男 ／女） 2 7 ／1 0 3 5／7 1.2 5 0 0.2 8 4年齡 （歲） 3 5.7±6.2 3 6.3±5.9 0.4 4 0 0.6 6 1 N A s治療時間 （年） 4.1 6±0.4 5 4.0 5±0.5 3 0.9 8 7 0.3 2 7 A L T （U ／L） 2 7.8 9±8.2 6 2 6.8 3±8.5 1 0.5 6 0 0.5 7 7 H B s A g （I U／m L） 7 7 7.4 6±5 4 6.8 8 0 0.2 7±5 6 1.1 0.1 8 3 0.8 5 6

2.2 相關指標治療48周后，序貫治療組的HBsAg清除率、HBsAg下降明顯高于ETV單藥治療組 （P＜0.05）。兩組患者的HBsAg血清學轉換率比較無統計學差異 （P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療48周后的相關指標比較 ［±s，n（%）］

表2 兩組患者治療48周后的相關指標比較 ［±s，n（%）］

組別 n H B s A g下降（I U／m L） H B s A g清除 H B s A g血清學轉換序貫治療組 3 7 8 3.7 8 4±6 3.4 3 2 4 （1 0.8 1） 2 （5.4 1）E T V 單藥治療組 4 2 3 1.3 1 0±2 3.4 7 9 0 （0.0 0） 0 （0.0 0）t／χ 2 4.9 9 1 4.7 8 3 2.3 2 9 P 0.0 0 0 0.0 2 9 0.1 2 7

2.3 不良反應序貫治療組在肌注Peg-IFN后，有17例患者出現 “流感樣癥候群”，8例患者出現暫時性外周血WBC或PLT減少，所有患者均經積極對癥處理后，癥狀得到控制，順利完成治療，未造成嚴重后果。而ETV單藥治療組則無明顯不良反應發生。

3 討論

慢性乙型肝炎長期遷延不愈是導致肝炎肝硬化和肝癌的主要原因，目前已明確HBV感染導致肝臟慢性炎癥是肝損傷和疾病進展的主要驅動因素，而采用NAs或干擾素等進行抗病毒治療在一定程度上可延緩疾病進展［3］。Peg-IFN具有增強機體免疫力的功能，包括自然殺傷細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞等，繼而吞噬感染了HBV的肝細胞［4］。鑒于此，NAs／Peg-IFN聯合治療慢性乙型肝炎的臨床研究近年成為熱點，提示這兩大類抗病毒藥物的聯合使用有可能促進HBsAg清除［5］，從而達到清除HBV的目的，實現臨床治愈。

相關研究［6］表明，與單用NAs治療相比，經NAs治療后病毒載量明顯降低且HBeAg陰轉的CHB患者換用Peg-IFN治療可進一步促進HBsAg清除，且轉換治療前血清HBsAg定量＜1 500 IU／mL的患者 HBsAg清除率更高，可見在采用 NAs／Peg-IFN序貫療法治療的CHB患者中，基線血清HBsAg滴度可作為預測療效的一個指標。基于此，本研究選取血清HBsAg滴度＜1 000 IU／mL的慢性乙型肝炎患者作為研究對象，治療48周后，經Peg-IFN聯合治療后患者可獲得更大程度的HBsAg控制，同時HBsAg清除率顯著高于ETV單藥治療組，與相關研究［6］結果一致，表明對于CHB患者，特別是經核苷治療后獲得初步病毒學應答的患者，采用Peg-IFN聯合治療能更有效抑制HBsAg分泌甚至是肝內的cccDNA水平，鞏固NAs前期的治療效果，達到治愈乙肝的目標。在本研究的治療過程中，不良反應多出現在序貫治療組中，包括WBC減少、流感樣癥狀等，而ETV單藥治療組并未發現異常患者，與相關研究［7］結果一致，表明序貫治療組患者的不良反應主要來源于Peg-IFN，在使用IFN的過程中應注意觀察患者是否出現骨髓抑制，定期檢測患者的血細胞數量，及時詢問患者是否出現發燒、惡心等不適，以便針對其癥狀進行對應的處理。

綜上所述，低乙肝表面抗原的核苷經治HBeAg陰性CHB患者聯合Peg-IFN治療有助于提高HBsAg清除率，促進病毒的清除，實現臨床治愈，同時其臨床用藥安全可靠，值得臨床推廣應用。