基于雙層頻權剪叉算法探討中藥治療重癥肌無力用藥規律

楊淑慧， 鄧志遠， 譚梅傲， 樊冬梅

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指主要由乙酰膽堿受體抗體介導、累及神經肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]?，F代醫學治療重癥肌無力主要采用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、丙球沖擊、胸腺摘除術等方法。藥物治療在控制病情方面有一定效果，但副作用較明顯，藥物劑量依賴性大，停藥后容易復發。研究[2-3]表明，中西醫結合治療重癥肌無力的療效優于單純西藥組。

中醫辨證是非線性的復雜巨系統，在高質量辨證數據庫的基礎上，實行“雙層頻權剪叉”算法，可獲得準確的辨證參數。雙層頻權剪叉算法不是機械的以藥物頻數多少來衡量各個藥物對某個功效的貢獻度，在臨床中頻數與貢獻度并不存在正比的關系。有些藥物出現的次數不是很多，但是對一個功效的判斷卻起著很重要的作用，相反地，有些藥物雖然出現的次數很高，可是對判斷一個藥物不具有與其出現的頻數同等重要的特異性。雙層頻權剪叉算法可保證高頻數變量具有輕的權值，低頻數變量具有重的權值，使每個藥物和每個功效用來判斷的幾率相同。根據雙層頻權剪叉原理，可以分配各個藥物對功效的貢獻度，也可以獲得藥物對相關功效的權值分配，從而得到各個藥物和各個功效的標準化權值。以下采用雙層頻權剪叉算法對中藥治療重癥肌無力的臨床研究文獻進行數據挖掘，分析總結其治法及用藥規律，以期為中藥治療重癥肌無力提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源及檢索方法 以“重癥肌無力”AND“中醫藥OR中醫”為檢索詞，于中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等數據庫中檢索中藥方劑治療重癥肌無力的臨床研究文獻。檢索時間為各庫建庫時間至2019年1月。

1.2 文獻資料的納入標準 ①與中藥治療重癥肌無力有關的醫案報道、病例對照研究等。必須包含對重癥肌無力的明確診斷以及具體的醫案處方，詳細記錄了確切的中藥組成、劑量、療程及療效。②若有多次復診記錄，只要出現中藥調整，均按新的方藥錄入。③隨證加減時，若加減藥物明確，則以主方聯合加減藥物為完整的組方錄入。

1.3 文獻資料的排除標準 ①排除文獻中藥物以中藥提純物、直接磨粉吞服等制劑治療的臨床文獻；②同時運用其他治療方法，無法判斷是否為中藥起效的文獻；③排除無具體組成、信息不全、研究結果無效的文獻；④重復的方劑信息只錄入1次。

1.4 文獻數據的錄入 中藥復方篩選、提取均由2位研究者完成，遇有疑問，提請第三方討論解決。1.4.1 方劑—藥物數據庫 以Microsoft Excel 2010建立“方劑—藥物”數據庫。將收集到的中藥名稱根據《中華人民國和國藥典》（簡稱《中國藥典》）[4]規范后錄入表格，同藥不同炮制方法，同藥不同部位，均按不同藥物保留。藥物編號為B1-B159。

1.4.2 藥物—功效數據庫 根據《中國藥典》、《中藥大辭典》（第2版）[5]，收集錄入每種藥物的功效。另外，負面影響或不良反應也需錄入，如黃連具有燥濕，但其燥性可傷津液，因而燥濕以正功效收錄，而潤燥以負功效收錄。信息錄入由雙人同時進行，直到雙人錄入信息完全一致，最終共錄入功效100種，并編號a1-a100，生成藥物—功效數據庫。

1.4.3 方劑—功效數據庫 從藥物—功效數據庫選出相應的藥物進行組合，計算所有方劑權值，生成方劑—功效數據庫。

1.5 文獻數據處理方法

1.5.1 方劑功效權值和閾值的確定 以藥物—功效數據庫為藍本，統計每個藥物出現的頻數S1，S2……Sn，每個藥物在所有功效中出現的總頻以及每個功效的總頻按雙層頻權剪叉算法[6]，將每個藥物在所有功效中出現的總頻數、每個功效的總頻數分別分配對應的權值Xn1、Xn2。功效的實際權值計算為：M=Sn× Xn1× Xn2（1），其中i，j代表藥物—功效矩陣中的行和列。

以[1，2]、[2，3]、[3，+∞]作為正功效的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等級區間；以[-2，-1]、[-3，-2]、[-∞，-3]作為負功效的-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ等級區間；而[-1，1]則表示該功效很弱，一般不考慮功效成立。

1.5.2 構建網絡圖和熱圖 ①以藥物—功效數據庫為底本，運用Excel 2010計算各藥物間的相關系數（r≥0.7），并用Cytoscape 3.4.0生成藥物相關網絡圖。②將藥物按文獻中的方劑組成進行疊加，計算方劑總權值，運用Excel 2010計算各個功效間的相關系數（r≥0.7），并用Cytoscape 3.4.0生成功效相關網絡圖。③將方劑總權值歸一化，運用Multi Experiment Viewer 4.9.0軟件生成方劑功效的權值熱圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本研究共檢索到相關文獻238篇，按照文獻的納入標準與排除標準進行篩選，最終納入68篇，整理得到124首中藥復方，含單味藥159味。

2.2 類方功效熱圖分析 熱圖顯示，黑色板塊聚集的區域大致為a21、a52、a44、a58、a62、a85、a19、a8、a55、a57、a14、a56、a74、a60、a54、a24、 a90、 a26、 a50、 a31、 a71、 a20、 a38、a49、a98、a15、a25、a34、a35、a11、a1、a7、a39、 a51、 a65、 a22、 a59、 a63、 a37、 a43、a17、a67、a6、a33、a70、a100、a45、a53等。即重癥肌無力類方高表達的功效為補脾、健脾、益胃、補肺、補心、清肺、疏肝、平肝、清肝、清膽、補腎、祛濕、滋陰、潛陽、生津、補血、益精、固精、縮尿、止帶、利水、活血、化瘀、溫經、祛風、散寒、清熱、解毒、解表、祛暑、固表、透疹、降氣、平喘、除痹、通經活絡、強筋骨、明目、利咽、安神、消癰瘡、消腫、止瀉等。具體分布如圖1所示。

2.3 功效組合及藥對組合的網絡圖分析 熱圖只提供了主要功效分布，尚未能指出各個功效間的搭配組合。為進一步挖掘重癥肌無力的治法，還需計算各功效和各藥物間的相關系數（r≥0.7），并生成網絡圖，結果如圖2、圖3所示。

圖2顯示的功效組合共16組。第1組：a1-a7-a8-a11-a12-a15-a66-a72-a55-a27-a39為補益心肺脾胃、消食消積、益氣生津、祛濕的組合；第2組：a14-a18-a34-a35-a70為補肝腎、益精固精、止帶縮尿的組合；第3組：a22-a26-a63-a50-a65-a59-a86為利咽解毒、消癰生肌、透疹排膿、固表的組合；第4組：a24-a30-a90-a19-a98清膽為升陽解表、疏肝清膽的組合；第5組：a71-a31-a20-a89-a64-a73為平肝潛陽、熄風散結、降氣的組合；第6組：a6-a10為清肺、清胃的組合。第7組：a44-a45-a16-a77為活血化瘀、清心除煩的組合；第8組：a9-a13-a32為溫補脾胃的組合；第9組：a2-a76-a91為宣肺寬胸的組合；第10組：a3-a68為潤肺止咳的組合；第11組：a74-a87為化飲消腫的組合；第12組：a80-a94為清熱通淋的組合；第13組：a88-a99為開竅定悸的組合；第14組：a17-a47為清肝涼血的組合；第15組：a21-a58為溫經除痹的組合；第16組：a54-a60為祛暑止嘔的組合。

圖1 重癥肌無力類方熱圖Figure 1 Herbal categories of therapeutic actions for MG showed by heat map

圖2 重癥肌無力類方功效組合網絡圖Figure 2 Herbal categories of therapeutic actions for MG showed by network diagram

圖3 重癥肌無力類方藥對組合網絡Figure 3 Categories of herbal pairs for MG showed by network diagram

圖3顯示的藥對組合為26組。第1組：B30烏藥-B109木香-B104肉豆蔻-B134麥芽-B135谷芽-B145山楂-B92神曲-B123橘紅-B138雞內金為補脾益胃、健脾和胃、溫胃行氣、溫陽散寒、止瀉止嘔、消食消積、止痛的藥對；第2組：B21砂仁-B119白扁豆-B120藿香-B121佩蘭-B110小茴香為健脾和胃、溫胃安胎、化濕止瀉、解表祛暑的藥對；第3組：B49千斤拔-B144五加皮為祛風祛濕、除痹、強筋骨的藥對；第4組：B37杜仲-B38桑寄生為補肝腎、祛風濕、除痹、安胎的藥對；第5組：B43制首烏-B81續斷為補肝腎、益精血、止血的藥對；第6組：B15肉蓯蓉-B16巴戟天-B111陽起石-B152伸筋草為補腎溫陽、養血通便、祛風寒濕的藥對；第7組：B14山藥-B131芡實為健脾補腎、固精止帶、祛濕止瀉的藥對；第8組：B23知母-B59牛膝-B97肉桂為補益肝腎、補陽、活血化瘀、通經活絡、引熱下行的藥對；第9組：B47鉤藤-B89石決明-B124蟬蛻-B128朱砂-B147磁石為清心清肝、平肝潛陽、祛風明目、清熱解毒、安神定驚、熄風止痙的藥對；第10組：B126僵蠶-B146膽南星-B96全蝎為解毒消癰、祛風散結、祛濕化痰、消腫止痛、熄風止痙、通經活絡的藥對；第11組：B26女貞子-B91青葙子-B139刺蒺藜-B150茺蔚子為清肝明目、清熱祛風、通經活絡的藥對；第12組：B42防風-B83枳殼為疏肝行氣、解表散寒、止痙的藥對；第13組：B33紅花-B34川芎-B78雞血藤為活血化瘀、祛風除痹、通經活絡的藥對；第14組：B105黑錫-B106硫磺-B107川楝子-B157青蒿為補陽散寒、平喘、殺蟲的藥對；第15組：B84枳實-B85半夏為化痰、寬胸的藥對；第16組：B46地龍-B86竹瀝為清熱清肝、止咳平喘、定驚開竅的藥對；第17組：B82厚樸-B87杏仁為化痰降氣、止咳平喘的藥對；第18組：B101阿膠-B155龍眼肉-B67五味子為補心安神、補氣、止咳、生津潤燥的藥對；第19組：B56黃芩-B63丹參-B73石膏-B77生地黃為清心肺胃、活血止痛、清熱除煩的藥對；第20組：B58益母草-B153玄參-B132鱉甲為滋陰生津、涼血、退熱除蒸、清熱解毒、散結消腫的藥對；第21組：B20細辛-B98麻黃為溫肺發汗的藥對；第22組：B5升麻-B112葛根為升陽、解表透疹、清熱解毒的藥對；第23組：B65黃柏-B74郁金為清熱退黃的藥對；第24組：B94金銀花-B100漏蘆為清胃、涼血止血、清熱解毒、消癰瘡的藥對；第25組：B88穿山甲-B125金蕎麥為解毒排膿、祛風止痛、消癰瘡的藥對；第26組：B151松節-B159桑枝為祛濕除痹、通經活絡、止痛的藥對。

將類同的組合整合后（如功效組合的第1組跟第8組類同，故歸為一組），功效組合與對應藥對組合歸納如表1所示。

3 分析與討論

重癥肌無力屬于中醫“痿證”范疇?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸胺螣崛~焦，則皮毛虛弱，急薄，著則生痿躄。心氣熱，則下脈厥而上，上則下脈虛，虛則生脈痿，樞折挈，脛縱不任地也。肝氣熱，則膽泄口苦，筋膜干，筋膜干則筋急而攣，發為筋痿。脾氣熱，則胃干而渴，肌肉不仁，發為肉痿。腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿?！笨梢姽湃嗽\治痿證已重視五臟的調和。

從表1可知，重癥肌無力的方劑同樣注重調五臟，且各具特色。（1）針對脾胃，注重補益脾胃、健脾和胃，如砂仁、白扁豆、藿香、佩蘭等藥。其中藿香助脾胃正氣，為治療濕困脾陽、倦怠無力、飲食不甘、舌苔濁垢的最佳之藥；佩蘭辛平，能散結滯，芬芳能除穢惡；砂仁醒脾調胃。同時可加強健脾的作用，可配伍消食化積的藥物，如麥芽、谷芽、山楂、神曲、雞內金，以化水谷宿食、積滯，健脾暖胃。（2）針對肝膽，肝陽易亢、肝風易動[7]，故注重清肝、疏肝、平肝、清膽，如郁金、枳殼、鉤藤、石決明、磁石、黃芩等藥；并配伍風藥以祛風化痰、通經活絡，如防風、蟬蛻；佐以清熱涼血之藥，如益母草、玄參、鱉甲。其中鉤藤輕清而涼，能泄火且能定風；枳殼苦泄辛散，兼能引諸風藥入于肺胃，為治風所需；防風治風通用，散頭目中滯氣，除上焦風邪，多用于眼肌型重癥肌無力。（3）針對肺，則先辨寒熱，寒者多用細辛、麻黃開宣肺氣、溫肺化飲，熱者多以黃芩、丹參、石膏、生地黃等藥清熱泄熱，佐以厚樸、杏仁、地龍、竹瀝、枳實、半夏等化痰寬胸，隨癥加減。（4）針對心，除了注重清心補心，還注重活血化瘀，如阿膠、龍眼肉養心，丹參、生地黃清心熱，紅花、川芎、雞血藤活血化瘀、通經活絡。（5）針對腎，則以溫補為主，并兼顧肝脾，佐以祛風濕、除痹、強筋骨等藥，如肉蓯蓉、巴戟天、陽起石溫補腎精，山藥、芡實健脾補腎、固精止瀉，續斷、制何首烏補益肝腎，千斤拔、五加皮、牛膝、肉桂等祛風濕、強筋骨。

表1 治療重癥肌無力的藥物功效組合及代表藥物Table 1 Combinations of therapeutic actions and the representive herbs for MG

本研究采用數據挖掘的方法，對近年來國內中醫藥治療重癥肌無力的相關臨床有效報道進行了回顧性分析，為深入探索治療重癥肌無力的方法提供了借鑒。但本研究存在一定的局限性：（1）納入文獻使用的診斷標準及有效標準不同，部分文獻以有效率為參考標準，但總體主觀性較大；（2）目前臨床治療重癥肌無力，大多數是在足量或大量膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑應用的基礎上聯合中醫藥治療，中藥雖可增強西藥的臨床療效，減輕西藥的副作用，降低對激素西藥的劑量依賴性[8-9]，但極少醫案單純運用中醫藥治療重癥肌無力，故反映的是中藥的增效減毒作用。為探討中醫藥治療重癥肌無力的確切療效，期待更多高質量大樣本的中醫藥臨床試驗。