聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎部分應答患者序貫替比夫定治療療效觀察*

丁俊琪,張 偲,張 彬

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是一個危害世界的健康問題。據統計,全球約20億人曾感染過乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)。一項血清學調查結果顯示,全球目前仍有2.5億人是HBV攜帶者[1]。關于CHB的治療,國際指南建議使用有限療程的聚乙二醇干擾素或長期給予核苷(酸)類似物治療[2,3]。研究顯示,聚乙二醇干擾素α-2a較核苷酸類似物具有較高的HBeAg血清學轉換率[4,5],但其療程一般較長,且治療費用較高,長期使用易加重患者的不良反應和經濟負擔。因此,在干擾素治療結束后,對于未能實現血清學轉換的部分應答患者后續是停藥觀察還是改用核苷酸類藥物繼續治療,有學者認為干擾素治療存在延遲應答效應,因此可以停藥進行隨訪觀察,但亦有學者認為改用核苷酸類藥物繼續治療能夠提高應答率。相對于其他核苷酸類藥物,替比夫定具有較高的HBeAg血清學轉換率。據報道,HBeAg陽性的CHB患者經替比夫定治療2年后,HBeAg血清學轉換率約為29%～41.6%[6]。CHB患者常伴有慢性腎臟疾病,目前臨床應用的所有核苷及核苷酸類藥物都是以原型的形式從腎臟排泄,導致抗病毒治療過程中有可能引起腎功能不全,對藥物代謝產生影響,甚至加重患者腎損傷。資料顯示,替比夫定能夠改善CHB伴有輕度腎損傷患者的腎功能[7]。本研究旨在探討干擾素治療結束后序貫替比夫定治療HBeAg陽性CHB患者的臨床療效及安全性,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2017年2月我院感染病科收治的HBeAg陽性CHB患者63例,男性35例,女性28例;年齡20～43歲,平均年齡為(30.0±5.9)歲。符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的診斷標準[8]。納入標準：①連續使用聚乙二醇干擾素α-2a治療48周;②48周療程結束時呈部分應答;③無精神類疾病,能正常溝通。排除標準：①合并心肺腎等重要臟器疾病;②既往曾使用過核苷酸類似物治療;③妊娠及哺乳期婦女;④合并甲型、丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒感染者;⑤臨床確診為肝硬化、肝癌或其他系統惡性腫瘤者;⑥合并自身免疫性、遺傳性肝病或藥物性肝損傷;⑦酗酒、吸毒者。本研究經本院醫學倫理委員會批準,所有參與患者及其家屬對本研究內容均知情,并簽署知情同意書。

1.2 方法 將63例CHB患者分為序貫治療組31例和對照組32例。在序貫治療組,在停止干擾素治療后,給予替比夫定繼續治療48周;在對照組,在停止干擾素治療后,隨訪觀察48周。部分應答定義為在干擾素治療48周末,血清HBV DNA較基線下降超過2 lg copies/mL,但未陰轉,血清ALT未復常,未出現HBeAg血清學轉換[16]。

1.3 血清檢測 使用全自動生化分析儀(AU5800,美國Beckman)檢測血生化指標(上海生物工程有限公司);采用PCR法檢測血清HBV DNA(上海生物工程有限公司);采用化學發光法檢測血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe(北京佰橋瑞景生物科技有限公司)。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件處理和分析,計量資料以(±s)表示,采用t檢驗,率的比較采用x2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1和表2。

表1 兩組臨床療效(%)比較

表2 兩組療效(±s)比較

表2 兩組療效(±s)比較

與停藥觀察組比,①P＜0.05

HBV DNA(lgIU/mL) HBeAg(lg s/co) HBsAg((lg IU/mL)) ALT(IU/L)序貫組治療24 w 2.9±0.46 1.2±0.4 3.4±0.4 96.2±3.1治療48 w 2.6±0.3① 1.0±0.3 2.9±0.2 56.3±2.4隨訪24 w 1.9±0.1① 1.1±0.1 2.0±0.2① 43.3±3.1①停藥組24 w 2.9±0.4 1.2±0.3 3.2±0.3 97.6±4.2 48 w 4.5±0.7 1.0±0.2 2.8±0.4 60.1±7.2隨訪24 w 5.5±0.2 1.4±0.2 2.6±0.3 71.3±2.8

2.2 安全性比較 序貫治療組在48周治療期間,無患者出現需更改治療方案的情況,其中9例(29.0%)患者在服用替比夫定期間出現血清肌酸激酶升高現象,在治療10～13周后下降至正常水平。

3 討論

治療CHB患者的最終目標是最大限度地抑制乙型肝炎病毒的復制,從而減輕肝細胞壞死及肝纖維化,減緩及減少肝功能衰竭等并發癥的發生。抗病毒治療是CHB患者治療的關鍵,所有患者都應接受規范化的抗病毒治療。抗病毒藥物的選擇對CHB患者的治療至關重要。目前,臨床常用的抗病毒藥物主要為α-干擾素和核苷酸類似物。聚乙二醇干擾素-α是治療CHB患者的主要抗病毒藥物之一,但仍有部分患者在療程結束后未能達到理想的治療效果。研究顯示,α-干擾素治療療程延長,會在一定程度上增加患者不良反應發生率及經濟負擔[9,10]。α-干擾素與核苷酸類似物的抗病毒作用機制不同。因此,對于α-干擾素治療不完全應答的患者,序貫使用核苷酸類似物繼續進行治療,不僅能夠提高治療效果,且一般不會產生不良反應[11]。臨床上多以是否出現HBeAg血清學轉換作為治療效果的觀察標準。研究結果顯示,對于聚乙二醇干擾素α-2a治療不完全應答的患者序貫替比夫定繼續進行治療,較之其他抗病毒藥物而言,能夠獲得更加理想的HBeAg轉換率,且安全性更高[12]。究其原因,可能是由于兩者均具有調節免疫應答的作用,序貫使用可能使免疫調節作用疊加或協同發揮,從而增加了患者HBeAg血清學轉換率。研究發現,經聚乙二醇干擾素-α治療結束后部分應答患者及時加用替比夫定繼續治療,能夠使替比夫定與干擾素的后續作用聯合而增強,加強了抗病毒效果[13]。

CHB與慢性腎病關系密切,目前所用的核苷及核苷酸類似物有可能誘發腎臟損傷。但研究發現,替比夫定具有持續改善CHB患者腎功能的作用,尤其是對于伴有腎功能受損的慢性乙型病毒感染患者效果更為明顯[14]。

研究結果證實,經聚乙二醇干擾素-α治療48周部分應答的HBeAg陽性CHB患者序貫替比夫定治療具有較好的HBeAg血清學轉換率及良好的耐受性[15]。本研究對63例經聚乙二醇干擾素-α治療結束后未獲得完全應答患者分別進行序貫替比夫定治療或停藥觀察48周,觀察結果顯示,在替比夫定繼續治療24周、48周和隨訪24周,序貫治療組患者血清HBeAg轉陰率分別為22.5%、25.8%和35.4%,均顯著高于停藥觀察組(分別為0.0%、3.2%和3.2%),在治療48周和隨訪24周,序貫治療組血清HBV DNA轉陰率分別為90.3%和87.0%,顯著高于停藥觀察組的34.3%和18.7%,結果顯示序貫治療組血清HBeAg和HBV DNA轉陰率均顯著高于停藥觀察組,與有關報道[16]結果一致。據報道,對經α-干擾素治療部分應答的患者序貫使用替比夫定繼續進行進一步治療能夠加強患者免疫應答及病毒清除率[17-20]。當出現HBeAg血清學轉換、HBV DNA轉陰且血清ALT恢復正常時,即獲得了聯合應答。本研究結果顯示,在α-干擾素治療48周結束為獲得應答反應的患者,序貫治療組獲得了更高的血生化學和病毒學應答率,顯著優于停藥觀察組。序貫治療組ALT復常率顯著高于停藥觀察組,且序貫治療組HBeAg和HBV DNA血清轉陰率均顯著高于停藥觀察組,說明序貫治療組患者聯合應答率明顯高于停藥觀察組。

有研究指出,替比夫定能夠引起相關性肌病和周圍神經病變,因此本研究對序貫治療組患者血清肌酸激酶水平和其他不良反應進行了監測,結果顯示,序貫治療組在48周治療期間,無患者出現需更改治療方案的情況,其中9例患者在服用替比夫定一段時間后出現血清肌酸激酶水平升高現象,但均在治療13周內下降至正常水平。在替比夫定繼續治療的48周內,兩組患者均未出現腎功能損害、周圍神經病變、肝功能失代償等嚴重不良反應,說明序貫使用替比夫定治療具有較高的安全性。本研究納入病例數有限,故在分析療效過程中可能存在一定的偏差,且觀察時間也比較短,有待后續加大樣本量進行深入探討和分析。

綜上所述,在應用聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性CHB患者標準療程后部分應答患者序貫給予替比夫定繼續治療是大多數干擾素治療失敗患者當然的補救治療方法,短期觀察發現能夠有效地提高患者血清HBeAg血清學轉換率和HBV DNA轉陰率,且具有較高的安全性[21-23]。對這些患者長期核苷(酸)類治療過程中療效和觀察和耐藥患者的及時發現和更換新的治療方法,是當前需要認真研究的課題。