多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪性肝病患者療效和安全性Meta分析

魏重操,劉 娜,邢 欣,澹臺(tái)新興,楊 倩,蔣瀟灑,王進(jìn)海

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見的肝臟疾病,影響著全世界25%的人口[1,2],若病情控制不佳可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果,甚至進(jìn)展成NAFLD相關(guān)的肝硬化、肝衰竭和肝癌[3,4]等。生活方式的改變,如控制飲食、運(yùn)動(dòng)和減重是NAFLD的一線治療方法[5,6]。目前,尚無(wú)推薦用于NAFLD治療的特殊藥物[7]。相關(guān)研究表明二甲雙胍可以改善胰島素抵抗,降低轉(zhuǎn)氨酶,降低血糖和輔助減肥,而尚未批準(zhǔn)用于NAFLD治療。多烯磷脂酰膽堿具有保護(hù)肝細(xì)胞功能,甚至有抗肝纖維化作用,但其對(duì)NAFLD的治療效果仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)[8]。多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者具有一定的效果,但目前尚無(wú)定論。本研究采用Meta分析法評(píng)價(jià)了應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者的療效和安全性,以期為NAFLD的藥物治療選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“多烯磷脂酰膽堿”、“二甲雙胍”、“非酒精性脂肪性肝病”為中文檢索詞,以“polyene phosphatidylcholine”、“metformin”、“non-alcoholic fatty liver disease”為英文檢索詞,以自由詞結(jié)合主題詞的方式檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2018年8月。通過閱讀參考文獻(xiàn)等手工檢索方法獲得相關(guān)未檢索的文獻(xiàn),避免可能的遺漏。納入文獻(xiàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),研究對(duì)象為NAFLD患者,排除病毒性、自身免疫性、藥物性、遺傳性、酒精性肝病和肝硬化患者。干預(yù)措施為在試驗(yàn)組,給予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療,給予對(duì)照組其它藥物治療,結(jié)局指標(biāo)包括胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)、血清空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平、AST、ALT、GGT、LDL-C、HDL-C、TC、TG、超聲檢查指標(biāo)改善率、肝/脾CT值改善率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)篩選 由兩名研究者對(duì)照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估及資料提取 應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法,對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行全面評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以平均差(MD)、相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、95% 可信區(qū)間(95% confidence interval,95% CI)作為合并統(tǒng)計(jì)量。文章異質(zhì)性分析采用x2檢驗(yàn)(α=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)水準(zhǔn)),異質(zhì)性大小采用I2值進(jìn)行定量判斷。P＞0.1,I2＜50%表明各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析,而P＜0.1,I2＞50%表明各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用敏感性分析造成異質(zhì)性的來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過上述檢索策略,初檢出81篇文獻(xiàn),通過兩次篩選文章,最終納入 18個(gè)研究[9-26]。所有納入的研究均為中文文獻(xiàn),共1596例患者,其中試驗(yàn)組803例,對(duì)照組793例。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入的18篇文獻(xiàn)發(fā)表于2008年～2017年,各研究納入病例50～174例,隨訪時(shí)間為1.5月至6月,所納入的18篇RCT均為較低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果 有4個(gè)研究包括376例患者,討論了血糖控制問題,結(jié)果顯示在降低HOMA-IR水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=1.32,95% CI(0.74,1.89),P＜0.00001];2個(gè)研究包括184例患者,結(jié)果顯示在降低FINS水平方面,試驗(yàn)組與對(duì)照組效果無(wú)顯著差異[MD=1.04,95% CI(-0.64,2.72),P=0.23];2個(gè)研究共184例患者,結(jié)果顯示在降低FPG水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=1.70,95% CI(1.29,2.12),P＜0.00001];13個(gè)研究]共1202例患者,結(jié)果顯示在降低AST水平方面,試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組[MD=10.41,95% CI(7.37,13.45),P＜0.00001];14個(gè)研究]共1288例患者,結(jié)果顯示在降低ALT水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=16.66,95% CI(12.47,20.84),P＜0.00001];3個(gè)研究共304例患者,結(jié)果顯示在降低γ-GT水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=19.01,95% CI(17.07,20.95),P＜0.00001];2個(gè)研究共182例患者,結(jié)果顯示在降低GGT水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=38.32,95% CI(22.84,53.80),P＜0.00001];3個(gè)研究共278例患者,結(jié)果顯示在降低LDL-C水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=1.01,95% CI(0.62,1.40),P＜0.00001];3個(gè)研究共278例患者,結(jié)果顯示在提高HDL-C水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=0.27,95% CI(0.20,0.35),P＜0.00001];13個(gè)研究共1176例患者,結(jié)果顯示在降低TC水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=1.20,95% CI(0.87,1.53),P＜0.00001];15個(gè)研究共1342例患者,結(jié)果顯示在降低TG水平方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=0.96,95% CI(0.72,1.20),P＜0.00001];3個(gè)研究共244例患者,結(jié)果顯示在超聲檢查指標(biāo)改善率方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.91,95% CI(1.36,2.69),P=0.0002];3個(gè)研究共280例患者,結(jié)果顯示在不良反應(yīng)發(fā)生率方面,試驗(yàn)組與對(duì)照組無(wú)顯著差異[RR=1.50,95% CI(0.55,4.10),P=0.43];2個(gè)研究共160例患者,結(jié)果顯示在提高肝/脾CT值比值方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD=0.27,95% CI(0.12,0.42),P=0.0003];14個(gè)研究共1230例患者,結(jié)果顯示在脂肪肝改善率方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[RR= 1.28,95% CI(1.20,1.36),P＜0.00001,圖1]。

圖1 試驗(yàn)組與對(duì)照組脂肪肝改善率Meta分析

2.4 敏感性分析 通過逐一剔除單個(gè)納入研究,將剩余研究的效應(yīng)量合并后進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示剔除前與剔除后研究結(jié)果相比并無(wú)顯著性改變,提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 基于試驗(yàn)組與對(duì)照組治療NAFLD有效率的漏斗圖分析結(jié)果顯示各研究在兩側(cè)的分布基本對(duì)稱,提示發(fā)表偏倚的可能性較小(圖2)。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組脂肪肝改善的漏斗圖分析

3 討論

NAFLD是非過度飲酒引起的肝臟脂肪的過度集聚,NAFLD常被認(rèn)為是代謝綜合征(胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥)的肝臟表現(xiàn),包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎[27,28]。生活方式干預(yù)是治療NAFLD患者的一線方法,但只有很少部分患者達(dá)到NAFLD治療的良好標(biāo)準(zhǔn)。目前,尚無(wú)批準(zhǔn)用于治療NAFLD患者的藥物治療,因此NAFLD的藥物研究至關(guān)重要[29]。

本文是第一篇全面評(píng)估應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者療效和安全性的Meta分析文章。通過對(duì)18個(gè)研究包括了1596例NAFLD患者進(jìn)行的Meta分析,我們發(fā)現(xiàn)多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍可以有效調(diào)節(jié)血糖(HOMA-IR、FPG)、肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT)、血脂(LDL-C、HDLC、TC、TG),提高超聲檢查指標(biāo)改善率、肝/脾CT值比值,提高治療脂肪肝的有效率,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不足之處在于：①大部分納入研究無(wú)具體盲法及分配隱藏方法,結(jié)局完整性不清楚,總體研究質(zhì)量不高;②納入研究治療時(shí)間較短,多為3個(gè)月,降低了Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑,通過抑制糖原異生、增加脂肪酸氧化,減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生,抑制脂肪分解和游離脂肪酸從脂肪組織中釋放,促進(jìn)肌肉葡萄糖的吸收和儲(chǔ)存,減少腸道葡萄糖的吸收,從而改善肝臟胰島素抵抗,減輕脂肪肝[30,31]。多烯磷脂酰膽堿是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑,其化學(xué)結(jié)構(gòu)能夠與重要的內(nèi)源性磷脂一致,能與肝細(xì)胞膜結(jié)合,對(duì)損壞的肝細(xì)胞膜進(jìn)行修復(fù),增加肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,達(dá)到保護(hù)肝臟的作用,同時(shí)加速脂肪分解,減少體內(nèi)脂肪的積聚。多烯磷脂酰膽堿聯(lián)用二甲雙胍在治療NAFLD患者方面可能具有互補(bǔ)協(xié)同作用[32,33]。

綜上所述,應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍較單用多烯磷脂酰膽堿、單用二甲雙胍或其它護(hù)肝藥治療,可以有效降低HOMA-IR水平、FPG水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、LDL-C水平、HDLC水平、TC水平、TG水平,提高超聲檢查指標(biāo)改善率、肝/脾CT值比值,提高治療脂肪肝的有效率,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率,但對(duì)血清FINS水平無(wú)明顯影響,安全性較好。由于本研究納入臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量不高,仍需多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。