抗結核藥物致藥物性肝損傷患者臨床特點及其危險因素分析*

王建輝,郭紅丹,孔晶晶,武希潤

肝臟是人體主要的代謝器官[1]。在抗結核治療過程中常采用聯合應用多種抗結核藥物治療。由于藥物多具有不同程度的肝毒性,對肝臟造成極大的代謝負擔。因此,在抗結核治療過程中,易發生肝臟藥物積聚,導致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)[2]。若未及時發現和處理藥物性肝損傷,容易導致病情惡化,嚴重者可發展成為肝功能衰竭,甚至死亡[3]。本研究回顧性分析并總結了我們診治的藥物性肝損傷患者的臨床表現和實驗室指標變化情況,分析了發生藥物性肝損傷的危險因素,為這類患者的早期診斷和處理提供經驗參考,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月～2016年1月我院診治的結核病患者558例,男性402例,女性156例;年齡29～67歲,平均年齡為(46.78±11.23)歲。病程1～3年,平均病程為(1.23±0.67)年。有吸煙史患者164例。符合結核病診斷標準[4],其中肺結核患者430例,血行播散性肺結核11例,結核性胸膜炎62例,骨關節結核55例。納入患者無心、腦、腎疾病;無肝臟良惡性腫瘤。排除標準：①精神病患者,無法配合治療者;②孕婦或哺乳期婦女;③抗結核治療前存在肝功能異常的患者。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

1.2 抗結核治療方案 對于初治肺結核的患者,給予2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3治療方案;對于復治肺結核的患者,給予2HRZES/6HRE或2H3R3Z-3E3S3/6H3R3E3或3HRZE/6HRE治療方案;對有藥敏試驗結果的患者,根據藥敏試驗結果和既往用藥史,綜合制訂治療方案;對多次治療或治療失敗的患者,根據患者既往治療史制訂經驗性治療方案,在獲得藥敏試驗結果后及時調整治療方案。對于耐多藥肺結核的患者,給予6 ZAm(Km,Cm替代藥物)、Lfx(Mfx)、PAS(Cs,E)、Pto/18 Z Lfx(Mfx)、PAS(Cs,E)、Pto治療方案。對于病情嚴重或存在影響預后的合并癥的患者,適當延長治療時間。對于特殊患者,如兒童、老年人、使用免疫抑制和發生藥物不良反應的患者,在上述方案治療的基礎上調整藥物劑量或換藥。(H：異煙肼;R：利福平;Z：吡嗪酰胺;E：乙胺丁醇;Lfx：左氧氟沙星;Mfx：莫西沙星;Am：阿米卡星;Km：卡那霉素;Pto：丙硫異煙胺;PAS：對氨基水楊酸;Cm：卷曲霉素;Cs：環絲氨酸)。

1.3 臨床檢測 使用美國貝克曼-庫爾特有限公司生產的DX-800型全自動生化分析儀檢測血丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase,AST)、谷氨酰轉肽酶(glutamyltranspeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,AKP)和總膽紅素(total bilirubin,Tibl)水平;采用熒光免疫法檢測血清抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗線粒體M2抗體(AMA M2)[5]。

1.4 統計學方法 應用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計數資料采用x2檢驗,計量資料以(±s)表示,采用t檢驗。采用Logistic多因素回歸分析影響DILI發生的因素。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 DILI發生情況 在558例結核病患者抗癆過程中,共發生DILI患者69例(12.4%)。在442例初治結核患者中,發生DILI 24例(5.4%),在103例復治結核患者中發生DILI 37例(35.9%),在13例耐多藥結核患者中發生DILI 8例(61.5%)。不同治療時機患者DILI發生率有統計學差異(P＜0.05)。

2.2 DILI患者肝功能指標改變情況 69例DILI患者肝功能峰值變化見表1。

2.3 影響藥物性肝損傷發生的單因素分析 不同年齡、肝病史、酗酒史、結核治療方案等患者有關資料比較,差異顯著(P＜0.05,表2)。

表1 69例DILI患者肝功能指標( ±s)變化

表1 69例DILI患者肝功能指標( ±s)變化

與抗結核前比,①P＜0.05

ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) GGT(U/L) AKP(U/L)抗結核前 25.7±4.3 28.0±3.8 12.7±1.2 33.2±2.8 114.1±9.5峰值 152.1±9.6① 174.8±15.4① 94.8±8.6① 131.3±10.2① 152.0±14.3①

表2 藥物性肝損傷發生的單因素(%,±s)分析

表2 藥物性肝損傷發生的單因素(%,±s)分析

與無 DILI組比,①P＜0.05

例數 DILI(n=69) 無DILI(n=489)年齡(歲)50.6±3.6①42.7±2.9肝病史有84(76.4)無448 43(9.6) 405(90.4)酗酒史有28 8(28.6)①20(71.4)無530 61(11.5) 469(88.5)治療方案初治 442 24(5.4)①418(94.6)復治 103 37(35.9)① 66(64.1)耐多藥 13 8(61.5)① 5(38.5)110 26(23.6)①

2.4 影響藥物性肝損傷的多因素分析 經Logistic回歸分析顯示,既往有肝病史、復治肺結核、耐多藥肺結核為影響患者發生藥物性肝損傷的獨立危險因素(P＜0.05,表3)。

表3 藥物性肝損傷發生的多因素分析

3 討論

抗結核的治療需要長期地服用多種抗結核藥物,藥物代謝可能遇到困難,患者肝臟負擔大,易造成患者發生DILI[6]。因此,在抗結核治療過程中,應該注意對易發DILI患病人群加強監管,及時檢測實驗室指標,以便及時對患者進行治療,或換用肝毒性低的抗結核藥物,減少患者肝損傷[7]。

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥物等均為抗結核治療中的一線用藥,但在現代藥理實驗中證實,異煙肼藥物代謝產物為乙酰肼和肼,乙酰肼能夠在相關酶的催化氧化下造成肝細胞的死亡,肼能夠直接導致肝細胞發生過氧化反應,造成谷胱甘肽的過度消耗及肝臟細胞發生脂肪變性,引起肝細胞功能結構的改變,最終導致DILI的發生[8]。利福平在抗結核治療過程中引起肝膽系統損傷的風險較高,其在患者體內主要經膽汁排泄,膽汁中藥物濃度遠高于其在血漿中的濃度,破壞肝細胞緊密連接蛋白,引起膽汁淤積,造成膽紅素代謝異常[9]。吡嗪酰胺與煙酰胺具有相似的化學結構,能夠通過抑制脫氫作用,產生大量的自由基,誘導脂質發生過氧化,導致肝細胞損傷,引發DILI[10]。乙胺丁醇的大量使用導致患者肝、腎代謝能力降低,導致血藥濃度增高,藥物半衰期延長,造成患者發生DILI[11]。藥物或藥物代謝產物對患者肝臟細胞造成損傷,導致DILI,引起患者肝內慢性持續性的炎癥反應[12]。機體免疫系統攻擊自身組織,造成肝臟組織進一步受損,造成肝臟代謝功能紊亂,引起肝內膽汁淤積和轉氨酶水平的升高[13]。因此,在本次研究中能夠觀察到發生DILI患者抗結核治療前后ALT、AST、TBIL、GGT、AKP等肝功能指標水平的顯著變化,與有關研究所述結果一致[14,15]。目前,臨床治療結核病多以聯合用藥為主,且對于初治、復治活耐多藥結核的患者治療方案和治療時間不同,多種肝毒性藥物聯合應用,易造成肝損傷。對肺結核合并慢性乙型肝炎患者的治療研究中發現,復治結核患者較初治結核患者耐多藥發生率高,且耐藥結核患者在臨床治療時療程長,藥物累積隨時間延長而增加,因此不同結核的治療方案可導致患者出現不同程度的肝損傷,導致接受不同治療方案的肺結核患者DILI發生率不同[16]。鑒于此,在抗結核治療過程中,對采取不同抗結核治療方案的患者進行早期癥狀和肝功能的監測,以及早發現并治療肝損傷患者。

對不同年齡、有無肝病史、是否酗酒和不同抗結核治療時機患者進行分析發現,他們的DILI發生率不同,其中既往有肝病史、復治結核和耐多藥結核患者更易發生DILI。隨年齡的增長,患者肝臟血流量減少,體內肝細胞及酶系活性降低,對藥物的代謝能力下降,導致藥物在體內積蓄,且高齡患者自身多具有多種基礎疾病,在抗結核治療過程中,用藥機會更多,因此高齡患者更易發生藥物性肝損傷[17-19]。既往肝病史主要以脂肪肝、慢性乙型肝炎等常見,對慢性乙型肝炎合并脂肪肝的臨床和肝組織病理學分析中發現,脂肪肝患者體內脂聯素表達受到抑制,后者具有調節肝細胞脂質代謝的作用。當其水平降低時,引發肝內脂肪堆積,激活氧化應激反應,導致肝臟細胞免疫功能異常,且肝內脂肪過度氧化,過氧化產物形成增多,導致肝細胞酶活性及線粒體功能受到抑制,造成肝代謝功能嚴重紊亂,且肝內異常的免疫應答反應可激活肝星狀細胞的活性,從而加重炎癥反應,導致惡性循環,加重肝損傷。因此,脂肪肝患者在接受抗結核治療時,更易發生DILI。長期使用抗結核藥物后,肝臟蓄積的藥物毒性更大,更易發生藥物性肝損傷[20-23]。復治結核患者和耐多藥結核患者均較初治結核患者的治療難度大,用藥時間長且聯合用藥種類多、劑量大,患者體內藥物積蓄隨治療時間的延長而越來越多,造成患者發生DILI,且患者在高齡和既往有肝病史的情況下,肝臟功能已經發生損傷,代謝能力不足,抗結核藥物的肝毒性作用更為顯著。鑒于此,對于年齡大、既往有肝病史、復治結核和耐多藥結核患者更易發生DILI,需要密切監測[24-26]。

綜上所述,不同抗結核治療方案的患者DILI發生率不同,發生DILI的患者以肝功能異常為主要實驗室表現,且年齡＞45歲,既往有肝病史,復治結核和多耐藥結核患者更易發生DILI,臨床醫生需要密切關注,加強管理。本研究未對患者的基礎疾病、肝損傷藥物、肝損傷程度和發生DILI后的處理進行進一步的分析和探討。在臨床實踐中,需針對以上問題進行嚴密的分層分組,控制影響因素,做好均衡處理,才能得出較為可靠的結論。