早期抗凝干預用于經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術聯合PSE治療肝硬化患者價值探討*

趙 平,黎 濤,謝吉良,鄭 波

經頸內靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatie portosystemic shunt,TIPS)是治療肝硬化并發門脈高壓癥的有效方法。有資料顯示,經頸靜脈途徑在肝內門靜脈與肝靜脈之間穿刺,構建門體分流通道,可促使門靜脈壓力下降,控制或減少食管胃底靜脈曲張出血,降低病死率[1]。另有報道稱,在行TIPS術的同時聯合部分脾栓塞術(partial splenic embolization,PSE)治療,在分流的基礎上栓塞部分脾動脈,能在一定程度上緩解經脾匯入門靜脈主干的血流量,進一步誘導門脈壓力下降[2]。目前,雖然TIPS聯合PSE術已被廣泛用于治療肝硬化門靜脈高壓患者,但臨床研究發現術后仍會出現門靜脈血栓,而后者屬于深部血栓性疾病,發生于人體門靜脈系統,包括脾靜脈、腸系膜靜脈、門靜脈主干及其分支等,臨床類型復雜多變,表現不一,輕者無明顯癥狀,重者則可危及生命。因此,術后早期抗凝治療尤為重要。PSE術后早期抗凝能有效預防門靜脈血栓形成,其中低分子肝素和華法林在臨床應用廣泛[3]。本研究應用低分子肝素聯合華法林早期干預經TIPS聯合PSE術治療的肝硬化門靜脈高壓癥患者,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年9月～2018年9月我院收治的肝硬化并發門靜脈高壓癥患者86例,男58例,女28例;年齡28～65歲,平均年齡為(54.1±6.9)歲。診斷符合《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]或《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]標準,均經CT、MRI和肝組織病理學等檢查診斷,經胃鏡檢查存在不同程度的食管胃底靜脈曲張。無手術禁忌證,心肺功能基本正常,術前肝功能Child-Pugh分級為A級或B級,既往未行外科分流術或脾切除術,入組前1個月未服用過抗凝或抗血小板聚集藥物。排除標準：(1)伴嚴重心、肝、腎、肺等原發性疾病或精神疾患;(2)合并肝癌、胰腺癌或胃癌等惡性腫瘤;(3)伴有潰瘍性結腸炎、克隆氏病、系統性紅斑狼瘡等炎性疾病或血液系統疾病;(4)肝移植術后、存在門靜脈海綿狀變性、布-加氏綜合征、門靜脈畸形;(5)合并其他腹部手術史;(6)未得到控制的感染或敗血癥;(7)存在門靜脈血栓。采用抽簽法隨機將患者分為兩組,每組43例,兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05,表1)。患者及其家屬簽署知情同意書,本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料【%,(±s)】比較

表1 兩組一般資料【%,(±s)】比較

例數Child-Pugh分級A級 B級病因酒精 肝炎 肝炎合并酒精原因不明食管胃靜脈曲張分型GOV1型 GOV2型 IGV1型觀察組 43 25(58.1) 18(41.9) 10(23.3) 27(62.8) 5(11.6) 1(2.3) 25(58.1) 15(34.9) 3(7.0)對照組 43 23(53.5) 20(46.5) 8(18.6) 25(58.1) 6(14.0) 4(9.3) 23(53.5) 16(37.2) 4(9.3)

1.2 手術方法 行TIPS術和PSE術,具體操作參照《經頸靜脈肝內門體靜脈分流術治療肝硬化門靜脈高壓共識意見》[6]。術中徹底止血,盡可能減少術中出血,術后未用止血藥物,按術中出血情況適量輸血,并行護肝和抗感染治療。在對照組,給予肝素鈉注射液(成都市海通藥業有限公司,國藥準字H51021208)3000 U皮下注射。術后第3 d開始給予阿司匹林(江西制藥有限責任公司,國藥準字H36020722)100 mg口服,1次/d;在觀察組,術后第1～5 d開始,給予低分子肝素(江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司,國藥準字H20020247)3000 U皮下注射,1次/d。在第3 d,給予華法林(上海醫藥集團有限公司,國藥準字 H31022123)5 mg口服,1次/d。治療5 d后,停用低分子肝素,單用華法林口服,按照國際標準化比值處于2～3之間,調整華法林用量至2～5 mg,1次/d。出院后門診定期復查血常規,待PLT恢復正常值范圍后,停止用藥或調整用藥。

1.3 檢測與檢查 使用Sysmex CA7000型全自動血凝分析儀(日本希森美康株式會社)測定 PT和APTT(德國 Dade Behring Marhurg公司);使用Sysmex XE2100全自動血細胞分析儀測定PLT(日本希森美康株式會社);使用GE VIVID-7型彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)測定門靜脈血流動力學指標。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件處理數據,以百分率(%)表示計數資料,組間行x2檢驗,以(±s)表示計量資料,組間行t檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術前后PLT、PT和APTT比較 術后第7 d,兩組PLT均顯著高于術前(P＜0.05),兩組PLT、PT和APTT差異均無統計學意義(P＞0.05,表2)。

2.2 兩組手術前后門靜脈血流動力學指標比較 術后第7 d,兩組門靜脈直徑、門靜脈血流流速和血流量顯著低于術前(P＜0.05,表3)。

2.3 兩組術后并發癥發生率比較 術后隨訪3個月,兩組腹水、出血、肝性腦病、皮膚瘀斑和發熱發生率均無統計學差異(P＞0.05),但觀察組門靜脈血栓形成發生率顯著低于對照組(P＜0.05,表4)。

表2 兩組PLT、PT和APTT( ±s)比較

表2 兩組PLT、PT和APTT( ±s)比較

例數 PLT(×109/L) PT(s) APTT(s)觀察組術前 43 58.0±20.1 12.0±1.5 40.1±2.6術后7 d 43 274.3±30.2 15.5±1.3 49.6±3.1對照組術前 43 61.0±24.4 12.2±1.2 41.4±2.7術后7 d 43 257.6±29.7 15.4±1.5 49.6±3.7

表3 兩組門靜脈血流動力學指標( ±s)比較

表3 兩組門靜脈血流動力學指標( ±s)比較

例數 門靜脈直徑(mm) 門靜脈血流(cm/s) 門靜脈血流量(ml/min)觀察組術前 43 14.2±2.3 14.8±2.4 1372.5±472.0術后7 d 43 12.2±2.2 12.6±2.3 910.6±260.2對照組術前 43 13.8±2.3 15.1±4.0 1354.0±340.7術后7 d 43 12.1±2.0 13.0±4.1 889.4±192.6

表4 兩組術后并發癥發生率[n(%)]比較

2.4 隨訪情況 在隨訪3個月內,對照組死亡1例,因術后第3周出現食管靜脈曲張破裂大出血而死亡,觀察組無死亡病例。

3 討論

采用TIPS聯合PSE可達到分流與斷流的雙重作用,降低門脈壓力,有效緩解脾功能亢進,并可部分保留脾臟功能,改善機體免疫調節功能[7-9]。但TIPS術后易形成門靜脈血栓,與支架選擇不當或膽汁漏等因素有關[10]。在PSE術后,由于血小板數量增多、脾靜脈血流淤滯、血流動力學紊亂等因素的影響,也會誘發門靜脈血栓形成[11]。目前,臨床學者多建議在術后應早期行短期藥物抗凝治療,如低分子肝素、華法林和阿司匹林等。

大量臨床研究證實,肝硬化患者門靜脈血栓形成與凝血和抗凝功能紊亂有關。凝血因子Ⅷ與自然抗凝因子間比值升高,或抗凝成分蛋白C或蛋白S下降,均可誘導血栓形成,尤其是術中出血量大、門靜脈血管嚴重受損后,會激活凝血系統,導致術后機體呈高凝狀態[14,15]。低分子肝素屬處理血栓性疾病的常用抗凝藥物,由普通肝素降解產生,平均分子量達3500～4500 kD,其抗凝作用主要表現在：(1)抑制多種凝血因子活性,尤其是凝血因子Xa,使優球蛋白溶解時間縮短,促進纖維蛋白溶解;(2)低分子肝素結合血管內皮細胞,可誘導內源性氨基多糖釋放,后者抗血栓效果明顯;(3)可改變血液黏度,促進血液流動,引起血細胞表面電荷增加,增強抗凝和抗血栓作用[16]。華法林屬維生素K拮抗劑,通過拮抗維生素K作用,誘導肝臟合成凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少。當凝血因子消耗后才發揮抗凝作用,故作用時間較長,應早期應用[17]。

臨床已證實華法林可抑制凝血酶原及其他凝血因子的形成 ,有效預防門靜脈血栓形成,但其對已合成的凝血因子無影響,故聯合應用低分子肝素3～5 d,可達到快速抗凝的目的,對患者抗凝血功能的恢復具有一定的促進作用。阿司匹林屬環氧化酶抑制劑,通過阻斷環氧化酶活性而抑制血栓素形成和花生四烯酸代謝,目前臨床已廣泛用于預防短暫腦缺血發作、人工心臟瓣膜、心肌梗死或其他手術后血栓形成[18,19]。

本研究觀察組門靜脈系統血栓形成發生率明顯低于對照組,證實與阿司匹林相比,早期應用低分子肝素聯合華法林抗凝治療能有效預防門靜脈系統血栓形成。門靜脈系統血栓形成可能還于麻醉藥物的使用、抗凝治療時間、手術技術和實施手術過程中人為因素等的影響。低分子肝素能通過增加內源性抗凝血酶活性,加速對部分凝血因子的滅活[20]。在肝硬化患者,由于抗凝血酶合成減少,導致其抗凝功能狀態難以準確評估,需測定抗Xa水平,以監控低分子肝素的用量。另外,肝硬化患者抗凝血酶Ⅲ生成下降,導致低估了抗X因子水平,出血的風險可能增加。換言之,抗Xa活性并不能準確反映實際抗凝水平,而肝硬化患者往往存在水腫、腹水,無法獲知其實際體質量并準確計算低分子肝素的用量,故抗凝藥物用量不足往往會導致抗凝效果差,而過量則可能導致出血風險增加。應用阿司匹林與華法林時,同樣需要監測藥物劑量。關于不同劑量藥物預防TIPS聯合PSE術后門靜脈血栓形成的療效問題尚缺乏臨床試驗的證據。