應(yīng)用18F-FDG PET/CT檢查評(píng)價(jià)肝泡型包蟲病肝內(nèi)病灶活性研究*

韓為清,崔佳賓,楊予川

肝泡型包蟲病(hepatic alveolar echinococcosis,HAE)是由多房棘球絳蟲所致寄生蟲感染性疾病,占肝包蟲病的3%左右,早期缺乏典型的臨床癥狀,但晚期多表現(xiàn)為惡病質(zhì),甚至引起肝衰竭[1]。目前,多采取手術(shù)和藥物治療HAE患者。阿苯達(dá)唑作為治療HAE的一線藥物,有資料顯示,其脂劑藥效高于片劑,治療效果優(yōu)于片劑,因脂劑生物利用度較高,能延長(zhǎng)藥物的半衰期,起到緩慢緩釋的作用[2]。影像學(xué)診斷技術(shù),包括超聲和CT等檢查,是評(píng)價(jià)阿苯達(dá)唑治療HAE患者療效的重要手段,但有報(bào)道稱這些檢查技術(shù)僅通過觀察病灶大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲和密度信號(hào)評(píng)價(jià)療效,缺乏特異性,無法定量評(píng)價(jià)病灶的生物學(xué)活性狀態(tài)[3]。另有研究表明,PET/CT檢查具有分辨率高和解剖斷面清晰的優(yōu)點(diǎn),可顯示HAE病灶類型、大小、部位、形態(tài)、數(shù)目,經(jīng)分析正電子放射性藥物的攝取方式和放射性藥物代謝能診斷HAE病灶的生物學(xué)活性[4]。采用18-氟脫氧葡萄糖(18F-fludeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT檢查可直接顯示泡球蚴病灶的邊界,分析病灶的放射性攝取和濃聚情況,能評(píng)估藥物治療肝泡球蚴的效果[5],通過觀察18F-FDG治療前后相關(guān)參數(shù),為治療效果評(píng)判提供依據(jù)。我們采用18F-FDG PET/CT檢查評(píng)估了109例HAE患者在藥物治療后肝內(nèi)病灶的活性情況,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年6月～2018年6月我院收治的HAE患者109例,男60例,女49例;年齡18～78歲,平均年齡為(51.7±9.0)歲。符合《肝兩型包蟲病診斷與治療專家共識(shí)(2015年版)[6]診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查診斷,未行病灶切除術(shù)或肝葉切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全肝泡型包蟲病灶,呈彌漫性播散和轉(zhuǎn)移;(2)伴肝功能衰竭、敗血癥;(3)肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶;(4)嚴(yán)重的心、腎、肺等重要臟器功能不全;(5)對(duì)造影劑及藥物過敏者;(6)中、重度膽汁淤積,或肝硬化;(7)精神疾病;(8)孕婦或哺乳期婦女。患者簽署知情同意書,本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 藥物治療 給予阿苯達(dá)唑脂質(zhì)體(中國(guó)食品藥品檢定研究所)10 mg·kg-1·d-1,分2次口服,持續(xù)治療6 m;對(duì)肝功能異常患者,初始給予5 mg·kg-1·d-1,待肝功能恢復(fù)正常后再調(diào)整為10 mg·kg-1·d-1,繼續(xù)治療至6 m。

1.318F-FDG PET/CT檢查 囑患者檢查前1 d進(jìn)食流質(zhì),停止服用可能影響檢查的藥物。檢查前空腹、禁食6～8 h,行呼吸訓(xùn)練,減少呼吸運(yùn)動(dòng)幅度。使用Discovery VCT PET/CT顯像裝置(美國(guó)GE公司)。檢查前,確保空腹血糖低于7 mmol/L,囑患者保持平靜。根據(jù)體質(zhì)量,給予18F-FDG(美國(guó)GE公司,放化純＞95%)7.4 MBq.kg-1靜脈注射,注射后20～30 min給予口服溫開水800～1000 ml,1 h后排尿,再次口服溫開水300 ml,確保胃腸道充盈,行PET/CT顯像檢查。自顱頂開始掃描,直達(dá)股骨中上段,設(shè)置CT掃描參數(shù),管電流160 mA(延遲顯像260 mA),電壓120 kV,探測(cè)器準(zhǔn)直64×0.625 mm,探測(cè)器螺距為0.983,層厚和層間距均為3.75 mm,0.6 ms/r,掃描20～30 s。基于CT同一掃描范圍,采集PET三維圖像,采集床位6～8個(gè),2～3 min/床位。完成采集后,采用CT數(shù)據(jù)行PET圖像衰減校正,應(yīng)用有序子集最大期望值迭代法行圖像重建,獲取矢狀面、冠狀面、橫斷面、PET/CT融合圖像。所有患者均于注射18F-FDG后3 h行延遲采集。先以目測(cè)法評(píng)價(jià)圖像質(zhì)量,分析患者全身是否存在異常放射性藥物濃聚病灶,勾畫肝臟病灶生物學(xué)邊界,測(cè)量病灶邊緣帶最大標(biāo)準(zhǔn)放射性攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax),SUVmax=局部病灶組織攝入正電子顯像劑藥物放射性活度/全身平均放射性活度。PET/CT檢查結(jié)果判斷[7]：PET/CT示HAE病灶邊緣帶見放射性、不均勻性團(tuán)塊樣和結(jié)節(jié)樣濃聚,SUVmax較肝臟高,或病灶邊緣帶見放射性、均勻性環(huán)形放射性濃聚,則為病灶邊緣浸潤(rùn)增殖帶陽(yáng)性,提示病灶活性增強(qiáng)。反之,病灶邊緣帶見放射性呈較均勻性環(huán)形分布,且呈稀疏減低影或缺損,SUVmax等于或低于肝臟,則為病灶邊緣浸潤(rùn)增殖帶陰性結(jié)果,病灶活動(dòng)小。

1.4 病理學(xué)診斷[8]在根治手術(shù)后,取病變組織及周邊組織行病理學(xué)檢查和免疫組化檢測(cè),確定病變邊緣浸潤(rùn)增殖帶陽(yáng)性：病灶邊緣帶見嗜酸性細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),形成肉芽腫,病灶邊緣帶相鄰肝組織可見肝細(xì)胞受壓明顯、變性,小膽管內(nèi)淤膽及增生,部分小血管壁炎性增厚,管腔纖維性閉塞、狹窄。根據(jù)Weidner法進(jìn)行微血管計(jì)數(shù),在低倍鏡(40×)下整體觀察病理切片,尋找3個(gè)微血管密度增高區(qū)域,再更換至高倍鏡(200×)下觀察3個(gè)視野,并對(duì)微血管密度進(jìn)行計(jì)數(shù),記錄平均值。邊緣帶內(nèi)微血管密度(microvascular density,MVD)計(jì)數(shù)＞15個(gè)/高倍視野為邊緣浸潤(rùn)增殖帶陽(yáng)性,≤15個(gè)/高倍視野為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù),以百分率(%)表示計(jì)數(shù)資料,組間行x2檢驗(yàn),計(jì)量資料以±s)表示,組間行t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PET/CT檢查表現(xiàn) 在109例患者中,病灶位于肝右葉者64例,位于肝左葉者32例,位于肝左右葉交界區(qū)者7例,病灶位于第一肝門區(qū)者6例;病灶最大直徑＜5 cm者12例,≥5 cm且＜10 cm者28例,≥10 cm且＜15 cm者42例,≥15 cm且＜20 cm者17例,≥20 cm者10例。在藥物治療前行PET/CT檢查,同機(jī)CT示病灶大部分屬混雜密度占位,病灶內(nèi)見液化壞死影、砂礫樣、不定型鈣化影,病灶邊界與正常肝實(shí)質(zhì)界限欠清;PET示病灶邊緣見放射性分布濃聚影,其中不均勻團(tuán)塊樣和結(jié)節(jié)樣放射性濃聚(SUVmax高于肝臟)62例,病灶周邊伴較均勻環(huán)形放射性分布濃聚影(SUVmax高于肝臟)15例(圖1),放射性分布稀疏缺損或減低(SUVmax低于或等于肝臟)32例(圖2);PET/CT檢查顯示病灶內(nèi)鈣化99例(90.8%),顯示病灶邊緣帶內(nèi)放射性濃聚影77例(70.6%);PET/CT檢查顯示HAE病灶呈混雜密度占位灶,形狀不規(guī)則,內(nèi)見鈣化灶或液化性壞死區(qū),邊界不清晰,多呈侵襲性生長(zhǎng),病灶邊緣帶見放射性藥物分布影,且高于肝臟,或者病灶內(nèi)部未見明顯的放射性分布,病灶邊緣帶見放射性藥物分布影,且低于或等于肝臟。在阿苯達(dá)唑脂質(zhì)劑治療后6個(gè)月,行PET/CT檢查顯示肝內(nèi)病灶較治療前體積縮小,其中75例病灶周邊放射性濃聚消失或明顯降低,34例病灶邊緣帶放射性分布較治療前輕度變淡,PET/CT所示治療效果良好。

圖1 肝包蟲病患者治療前18F-FDG PET/CT檢查表現(xiàn)病灶邊緣見18F-FDG攝取、強(qiáng)烈濃聚

圖2 肝包蟲病患者治療后18F-FDG PET/CT檢查表現(xiàn)病灶邊緣18F-FDG攝取少,無明顯濃聚

2.2 阿苯達(dá)唑治療前后HAE病灶邊緣帶SUVmax值變化情況 在阿苯達(dá)唑治療后,109例患者病灶邊緣增殖浸潤(rùn)帶放射性分布SUVmax值為(3.6±1.4),顯著低于治療前的(4.9±1.9),差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.751,P=0.000)。

3 討論

目前,阿苯達(dá)唑?qū)儆谥委?HAE的首選藥物[9,10],但應(yīng)用后會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng),如脫發(fā)、惡心、頭暈、搔癢、轉(zhuǎn)氨酶增高、中性粒細(xì)胞減少等[11]。既往研究報(bào)道未能切除病灶而長(zhǎng)期服藥的HAE患者停藥后有1/3復(fù)發(fā)[12]。HAE患者長(zhǎng)期口服阿苯達(dá)唑脂質(zhì)體治療后,病灶仍可能存在蟲體生物學(xué)活性[13]。可見,評(píng)價(jià)HAE治療后肝內(nèi)病灶活性尤為重要。

PET/CT掃描作為一項(xiàng)行功能、代謝、受體掃描的新型分子顯像技術(shù),可在分子水平上動(dòng)態(tài)觀察代謝物質(zhì)或藥物進(jìn)入人體后的動(dòng)態(tài)變化。掃描常用的葡萄糖代謝放射性藥物是18F-FDG。18F-FDG屬臨床常用的腫瘤代謝顯像劑,通過觀察腫瘤組織攝取18F-FDG的能力可評(píng)價(jià)乏氧程度、線粒體磷酸化水平和運(yùn)轉(zhuǎn)葡萄糖能力。PET/CT檢查病灶邊緣液化灶狀態(tài)與病灶增殖狀態(tài)具有良好的一致性,對(duì)于接受阿苯達(dá)唑或其他治療的患者,PET/CT掃描可反映病灶及其邊緣組織細(xì)胞生物學(xué)活性特點(diǎn),評(píng)估治療效果。使用PET/CT隨訪HAE病灶部位18F-FDG改變,發(fā)現(xiàn)病灶液化處邊緣呈放射性核素稀疏下降,顯示疾病呈穩(wěn)定狀態(tài),而若病灶邊緣自最初的放射性核素稀疏下降轉(zhuǎn)變?yōu)榫植繚饩?則提示病灶區(qū)或病變邊緣處增殖浸潤(rùn)帶活動(dòng),預(yù)示病灶在發(fā)展[14]。

本研究結(jié)果顯示,采用18F-FDG PET/CT掃描診斷HAE病灶邊緣增殖浸潤(rùn)帶活性有一定的臨床意義。病灶自身增殖較慢,邊緣帶巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞未激活,細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)可無變化。因長(zhǎng)期口服阿苯達(dá)唑損害肝臟功能,肝細(xì)胞受損,肝內(nèi)放射性分布呈不均勻性增高,而圖像分析時(shí)病灶邊緣帶放射性分布表現(xiàn)趨于鄰近肝實(shí)質(zhì),故可能出現(xiàn)病灶不活動(dòng)的假象。

本研究結(jié)果顯示,109例患者在阿苯達(dá)唑治療后病灶邊緣增殖浸潤(rùn)帶放射性分布的SUVmax值顯著降低。HAE病灶邊緣存在增殖浸潤(rùn)帶會(huì)導(dǎo)致病變進(jìn)展。有報(bào)道稱HAE病灶在18F-FDG PET/CT掃描圖片上具有特征性表現(xiàn),因多房棘球蚴絳蟲生長(zhǎng)具有特征,18F-FDG PET/CT掃描可區(qū)分壞死蟲體組織與具有代謝活性的寄生蟲組織,泡型包蟲病往往經(jīng)病灶周圍蟲體組織不斷增殖浸潤(rùn)生長(zhǎng),而老化壞死組織堆積于病灶中央,故多數(shù)病灶中央充盈缺損,少數(shù)病灶中央壞死,而周圍呈環(huán)形強(qiáng)化[15-18]。本組109例HAE患者治療前PET/CT檢查顯示病灶邊緣放射性分布濃聚,在治療后6個(gè)月PET/CT掃描顯示其中75例病灶周緣放射性濃聚消失或明顯降低,34例病灶周邊放射性分布變淡。HAE病灶周圍缺乏示蹤劑表明局部寄生蟲組織已經(jīng)滅活[19]。有人認(rèn)為18FFDG PET/CT掃描無法區(qū)別寄生蟲組織自身與它引起的炎性反應(yīng),兩者都可誘發(fā)示蹤劑濃聚[20],但放射性濃聚消失總是病變穩(wěn)定的標(biāo)志值得肯定。