用多重光散射技術判斷柳氮磺吡啶口服混懸液的物理穩定性

嚴玉麗 謝松

摘 要 目的：制備一種口服混懸液制劑，采用多重光散射技術測定沉降比快速確定制劑的穩定性。方法：以沉降比、黏度和穩定性系數TSI為指標，采用中心組合設計（CCD）法優選口服混懸劑配方。結果與結論：該模型具有高度顯著性，根據擬合結果使用黃原膠和可分散性纖維素分別為0.73%和1.94%時，沉降比為1.12%、黏度500 cP、TSI 0.42，結合多重光散射技術，得到自制口服混懸液。

關鍵詞 口服混懸液 多重光散射儀 穩定性研究 中心組合設計（CCD）法

中圖分類號：R944.16； R978.22 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）03-0072-04

Study on the sample stability of sulfasalazine oral suspension by turbiscan lab

YAN Yuli1*， XIE Song2**（1. the Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China； 2. Hutchison MediPharma， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To prepare an oral suspension and evaluate its stability by determination of settlement ratio with turbiscan lab technique. Methods： The settlement ratio， viscosity and turbiscan stability index （TSI） were taken as dependent variables and the formulation of oral suspension was optimized by the central composite design （CCD） method. Results & Conclusion： This model is highly significant. The settlement ratio， the viscosity and the TSI were 1.12%， 500 cP and 0.42， respectively when xanthan gum and dispersible cellulose were used at 0.73% and 1.94% according to the fitting results. The oral suspension can be obtained in combination with turbiscan lab technology.

KEY WORDS oral suspension； turbiscan dispersion stability analyzer； stability studies； central composite design （CCD） method

兒童炎癥性腸病（IBD）是指病因不明的一組非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病[1]，其中潰瘍性結腸炎（UC）為局限于結腸黏膜的慢性彌漫性炎癥，從直腸開始向近段蔓延呈連續性、對稱性分布，病變為炎癥和潰瘍。柳氮磺吡啶是一種磺胺類抗菌藥，通過化學合成而得[2]，常應用于治療IBD。該藥在英國上市，為口服混懸液。目前在國內上市的口服柳氮磺吡啶沒有液體劑型，只有劑量固定的片劑，這給臨床上按體重精確給藥造成了困難，也忽略了兒童無法吞咽藥片的這一給藥難題。因此，開發適宜兒童服用的藥物劑型有較強的市場需求。

混懸液極易出現沉淀凝結，嚴重影響產品的穩定性。傳統的藥典方法通過檢查沉降體積比測定樣品穩定性[3]，這種方法精密度、區分力不足。靜置3 h后依然會有很多肉眼無法觀察到的聚團顆粒等等，會造成很大的給藥誤差。因此，須建立快速、可靠、經濟、高效的穩定性評價方法，以便準確測定樣品的穩定性，提高液體制劑的貨架壽命。本研究采用多重光散射儀在線檢測探頭，可以實時測量樣品粒度和/或濃度的變化（數據采集間隔0.1 s）。采用近紅外光作為光源，并與透射光檢測器和背散射光檢測器組成測量探頭，從樣品池的底部到頂部每40 mm測量一次完成一次掃描。隨著時間的變化，由于樣品的不穩定性，透射光和背散射光都會發生變化，表明樣品顆粒的粒徑和（或）濃度發生了變化，因此能快速、準確地判斷樣品的穩定性[4]。

1 材料和方法

1.1 儀器

JB200-D型電動攪拌機（Ika公司）；JMLB-100型膠體磨（上海市不銹鋼膠體磨廠）；CP-225D型電子天平（Sartorius公司）；DV-Ⅲ旋轉式黏度計（Brookfield公司）；Turbiscan Tower型多重光散射儀（北京朗迪森科技有限公司）。

1.2 試藥

柳氮磺吡啶參比制劑（批號20180612，Rosemont Pharmaceuticals Limited）；柳氮磺吡啶（批號180308，太倉制藥有限公司）；黃原膠（批號170801，湖北葛店人福藥用輔料有限公司）；可分散性纖維素：（批號DN16829471，FMC公司）；安賽蜜鉀（批號20171101，上海長城藥業有限公司）；苯甲酸鈉：（批號20152016，武漢有機實業有限公司）；檸檬酸鈉（批號001220160302，湖南爾康制藥股份有限公司）；檸檬酸（批號100820160410，湖南爾康制藥股份有限公司）；吐溫80（批號20170124，分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；橙香精（批號183A97A，上海百潤香精香料股份有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 柳氮磺吡啶口服混懸劑制備

將處方量黃原膠、可分散性纖維素分別用適量的水充分攪拌，制成儲備液。合并黃原膠和纖維素儲備液，攪拌，依次加入檸檬酸、檸檬酸鈉、苯甲酸鈉、安賽蜜使溶解。加入柳氮磺吡啶，攪拌30 min。轉入膠體磨，循環處理10 min，加入吐溫80、橙香精，繼續循環處理3 min。成品灌裝。

1.3.2 中心組合設計（CCD）

本研究以黃原膠和可分散性纖維素含量為因素[5]，分別按-a、-1、0、1、a 5水平進行編碼（a取值為1.414），以沉降比、黏度和穩定性動力學指數（turbiscan stability index，TSI）為評價指標，進行試驗設計（表1）。

1.3.3 混懸劑穩定性評價指標

1）沉降比測定方法 將裝有20 ml樣品（手動搖勻）的測量池放入多重光散射儀內，于25 ℃進行測量，每 15 min掃描一次，持續4 h[6]。

2）TSI穩定指數 穩定性系數是一個純粹的數學偏差的計算公式，他反映的是樣品在整個放置時間濃度和顆粒粒徑的變化幅度的綜合。變化幅度越大，穩定性系數的值就越大，系統就越不穩定[7]。本研究中以原研制劑作為參比，自制制劑以時間為橫軸，TSI為縱軸，繪制直線，斜率小于參比即認為在存儲期內穩定性不差于原研。計算公式如下：

注：式中scan為光強值（%），h為每40 mm的高度，H為樣品的高度（mm），n為掃描的次數。

3）黏度測定方法[8] 取供試品20 ml置于Brookfield旋轉黏度計測試杯中，于25 ℃時測定黏度。

4）穩定性試驗方法 手動搖勻，取供試品20 ml置于多重光散射儀的測量池，于25 ℃進行測量，每15 min掃描1次。

2 結果

2.1 配方篩選

采用響應面設計法試驗獲得的設計結果見表2。

2.1.1 擬合結果分析

使用Design expert 8.0.5b對試驗數據運行處理。以沉降比為響應值方差分析結果見表3。

根據擬合方程繪制對應的等高線圖和3D效應面圖（圖1、2），可見每個響應面都有較優區域，黃原膠與可分散性纖維素的比例對沉降比影響最大；黃原膠的比例增加對溶液黏度增加和TSI有顯著影響。

2.1.2 優化

以上述模型為基礎，設定沉降比最小、黏度350～500 cP、TSI最小，經design expert 8.05b運行優化，得結果為：當A=-0.62，B=0.045，即黃原膠0.73%，可分散性纖維素1.94%時，沉降比為1.12、黏度500 cP、TSI 0.42，可信度81.5%。

2.1.3 驗證

根據優化結果進行三次重復驗證試驗表明，沉降比與TSI偏差均小于2%，黏度相比設計數值稍低更易口服，總體優化方案實驗結果與設計比較接近（表4）。

2.2 長期穩定性

原研制劑94 d、自制制劑92 d的沉降穩定性結果見圖3 A、B。相對于原研樣品，自制樣品底部與頂部峰高均低于原研樣品，表明樣品底部與頂部濃度變化小于原研樣品。而就原研樣品與自制樣品之間的穩定性曲線而言（圖4），穩定性指數越高，樣品的穩定性越差。綜合可知，自制樣品沉降穩定性結果更優于原研樣品。

3 討論

傳統測定混懸液樣品穩定性的研究，多集中在藥物設計的早期階段。通過影響因素試驗、加速穩定性試驗中的肉眼觀察來評價處方工藝的合理性。這些方法周期長，工作量大；且有些結果具主觀性，對微粒的聚集、絮凝、混濁、沉淀等過程并無十分明確的界限，無法在生產過程或產品形成初期及時、有效地判斷產品的穩定性[9]。

本試驗通過中心組合試驗優選出最佳處方。運用多重光散射新技術，精確、快速、靈敏的檢測產品沉降穩定性，從而可以推導出產品有效期。

在研究過程中另外發現，輔料來源及批號差異會對產品質量造成一定影響，運用多重光散射儀時，黃原膠供應商的改變或者相同供應商、不同批號產品對TSI值的測定都會有所影響。

參考文獻

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