聚乙二醇化干擾素α-2a 聯合替諾福韋酯對耐藥慢性乙肝患者肝功能及HBV-DNA轉陰率的影響

夏聘軍

上海市閔行區中心醫院感染科，上海 201100

慢性乙肝即慢性乙型肝炎， 該病是臨床十分常見的一種慢性肝病，主要由于感染乙型肝炎病毒而引起，乙型肝炎病毒攜帶者和乙型肝炎患者是該病的主要傳染源，發生慢性乙肝后若未得到有效治療， 病情長期反復發作可造成肝纖維化，甚至導致肝硬化等嚴重后果，故有效治療意義重大[1]。 目前臨床治療慢性乙肝的藥物種類較多，核苷類抗病毒藥物作為常用藥物， 在慢性乙肝的治療中發揮了不錯的效果， 不過研究發現部分患者服用后可出現耐藥情況，導致整體效果受到影響[2]。 隨著聯合用藥方式的廣泛應用和干擾素類藥物的推廣， 慢性乙肝的治療得到新的進展， 有學者發現在核苷類藥物治療基礎上聯合干擾素類藥物能夠進一步提高療效[3]。 鑒于此，該研究選取2015 年9 月—2018 年8 月收治的耐藥慢性乙肝患者83 例作為研究對象， 探討聚乙二醇化干擾素α-2a 聯合替諾福韋酯對耐藥慢性乙肝患者肝功能及乙肝病毒的脫氧核糖核酸轉陰率的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從該院收治的耐藥慢性乙肝患者中選取83 例進行研究， 以隨機數字表法分為對照組41 與觀察組42 例，研究經醫院倫理委員會批準。 對照組：男性23 例，女性18例，年齡18～67 歲，平均年齡（41.68±5.42）歲；病程1～7 年，平均病程（3.18±0.74）年。 觀察組：男性22 例，女性20 例，年齡18～8 歲，平均年齡（42.03±5.17）歲；病程1～8 年，平均病程（3.24±0.69）年。 兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），存在可比性。

納入標準：①明確診斷為慢性乙肝；②無肝硬化等其他肝臟疾?。虎奂韧鶈斡美追蚨ā⒌赂ｍf酯或恩替卡韋治療，并出現耐藥性；④精神、視聽、認知等正常，能夠有效配合；⑤簽署知情同意書。

排除標準：①對該研究藥物過敏；②合并嚴重肝腎等臟器功能障礙；③藥物性肝損傷或自身免疫性肝病、脂肪性肝病患者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并惡性腫瘤；⑥合并其他感染性疾病；⑦存在心臟病史；⑧合并自身免疫性疾病。

1.2 方法

對照組接受替諾福韋酯治療：取替諾福韋酯（生產批號：國藥準字H20173303）給予患者口服治療，300 mg/次，1 次/d。 觀察組在對照組基礎上加聚乙二醇化干擾素α-2a： 取聚乙二醇化干擾素α-2a （批準文號： 國藥準字J20070055）對患者進行皮下注射治療，180 μg/次，1 次/周。兩組均持續進行12 個月的治療。

1.3 觀察指標

①分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血液樣本6 mL，以3 000r /min 的速度進行15 min 離心處理后分離血清，采用全自動生化分析儀（美國Beckman）檢測谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）等肝功能指標，均采用配套試劑盒，檢測時嚴格按照說明書進行規范操作;②分別于治療前后采用電化學發光分析法、熒光定量PCR 法對兩組患者乙型肝炎E 抗原（HBeAg）、HBV DNA 及甲胎蛋白（AFP）等指標進行檢測觀察;③觀察統計兩組患者治療后HBV-DNA 轉陰率。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，進行t檢驗，計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標對比

兩組治療前的AST、ALT、TBIL 等肝功能指標差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后的上述肝功能指標與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對比

兩組治療前的HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指標差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后上述指標明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組HBV-DNA 轉陰率對比

觀察組治療后HBV-DNA 轉陰率為78.57%， 明顯較對照組51.22%高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組HBV-DNA 轉陰率對比Table 3 Comparison of HBV-DNA negative rate between the two groups

3 討論

慢性乙肝作為世界性公共衛生問題， 一直受到臨床廣泛關注，該病發病后期會引起肝硬化、肝衰竭、肝癌等嚴重病癥，對患者身心健康乃至生命安全造成極大威脅，如何提高慢性乙肝臨床治療效果是當前急需解決的嚴峻問題。 慢性乙肝是乙肝病毒長期感染引起的肝病，乙肝病毒不直接殺傷肝細胞， 而是通過特異性免疫應答的激發造成炎性癥狀和損傷肝細胞， 故臨床治療慢性乙肝主要采取抗病毒藥物進行治療[4]。

表1 兩組肝功能指標對比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

表1 兩組肝功能指標對比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

注：與該組治療前比較，aP＜0.05

組別AST（U/L）治療前 治療后ALT（U/L）治療前 治療后TBIL（μmol/L）治療前 治療后觀察組（n=42）對照組（n=41）t 值P 值167.53±30.79 165.38±29.62 0.324 0.747（40.18±9.67）a（51.49±8.42）a 5.677 0.000 314.57±63.42 309.76±68.49 0.332 0.741（42.61±15.37）a（56.94±18.42）a 3.851 0.000 81.49±12.38 80.57±13.42 0.325 0.746（26.45±5.73）a（37.42±6.84）a 7.928 0.000

表2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

表2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

注：與該組治療前比較，aP＜0.05

組別HBeAg（S/co）治療前 治療后HBV DNA（log，IU/mL）治療前 治療后AFP（IU/mL）治療前 治療后觀察組（n=42）對照組（n=41）t 值P 值594.76±88.73 590.68±91.44 0.206 0.837（246.37±67.42）a（308.56±82.85）a 3.755 0.000 5.69±0.86 5.75±0.91 0.309 0.758（3.72±1.13）a（4.59±1.28）a 3.285 0.001 7.71±2.14 7.65±2.09 0.129 0.898（4.18±0.92）a（5.36±1.07）a 5.391 0.000

慢性乙肝抗病毒治療的相關藥物較多， 常用包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋等核苷類抗病毒藥物，該類藥物能夠抑制乙肝病毒在機體內復制，但部分患者會對上述藥物產生耐藥性， 替諾福韋長期應用不出現基因型突變病毒耐藥， 同時對耐藥患者有較高的病毒學應答率，可作為耐藥補救治療，替諾福韋酯在耐藥慢性乙肝治療中發揮了較高的應用價值[5]。 替諾福韋酯是替諾福韋的酯類前體，其作為無環的5-單磷酸腺苷類似物，具有廣譜抗病毒作用， 能夠對HIV-1、HIV-2 的反轉錄酶及HBV 聚合酶進行有效抑制， 從而對病毒復制產生有效抑制作用，口服替諾福韋酯后會水解為替諾福韋，細胞激酶將替諾福韋磷酸化成替諾福韋二磷酸， 替諾福韋二磷酸與5-三磷酸脫氧腺苷酸競爭， 從而參與病毒DNA 合成，終止病毒鏈延長，發揮抑制病毒復制的作用[6-7]。 不過隨著替諾福韋酯長期應用， 臨床發現單獨使用該藥物作用機制單一，不能完全清除患者體內乙肝病毒，而且乙肝病毒感染與患者自身免疫等方面也密切相關， 該治療方式未對機體進行全面糾正治療，存在一定局限性，導致臨床治療效果欠佳[8-9]。

近年來聚乙二醇化干擾素α-2a 在臨床應用并推廣后受到廣泛關注， 該藥物主要由聚乙二醇和重組干擾素α-2a 結合而成，是一種長效干擾素，使用后能夠與細胞表面特異性α 受體相結合，觸發細胞內信號傳導途徑，激活基因轉錄，從而有效抑制病毒復制，抗病毒作用持久且強效，而且該藥物還能夠對多種生物效應進行調節，具有免疫調節作用[10]。 將聚乙二醇化干擾素α-2a 與替諾福韋酯聯合應用，由于兩者作用機制不同，通過不同作用機制同時作用能夠提高治療的全面性，發揮協同效應，在抑制乙肝病毒復制的同時調節免疫抵抗乙肝病毒， 有效提高HBV-DNA 轉陰率[11]。張惠勇等人[12]研究中顯示，采用聚乙二醇化干擾素α-2a 聯合替諾福韋治療的觀察組乙肝患者治療后AST、ALT 分別為 （43.67±5.31）、（40.21±5.16）U/L， 顯著低于單純采用替諾福韋治療的對照組乙肝患者（56.89±6.12）、（52.68±5.24）U/L，觀察組HBV-DNA 轉陰率為76.32%，比對照組52.63%的轉陰率明顯更高；該研究通過比較單用替諾福韋酯與聚乙二醇化干擾素α-2a 聯合替諾福韋酯治療耐藥慢性乙肝的效果， 結果也發現觀察組治療后AST、ALT 分別為（40.18±9.67）、（42.61±15.37）U/L， 明顯低于對照組 （51.49±8.42）、（56.94±18.42）U/L，78.57%的HBV-DNA 轉陰率明顯高于對照組51.22%的轉陰率， 與上述研究結果相近。 同時該研究還發現觀察組TBIL、HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指標改善程度也比對照組更優，該類指標是評估慢性乙肝患者肝損傷程度、病毒復制情況等方面的重要指標， 由此可見聚乙二醇化干擾素α-2a 聯合替諾福韋酯治療耐藥慢性乙肝能夠提高治療效果，促進患者肝功能更顯著地改善，有效抑制病毒復制。

綜上所述，聚乙二醇化干擾素α-2a 聯合替諾福韋酯可改善耐藥慢性乙肝患者肝功能，也能控制其病毒水平，提高HBV-DNA 轉陰率，值得推廣。