補腎活血法治療絕經后骨質疏松癥的Meta分析

陳泰弘 李榮

1．廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州510405

2．廣州中醫藥大學第一附屬醫院心血管內科，廣東廣州510405

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是和女性衰老相關的疾病，女性卵巢衰竭或雌激素缺乏，由此產生的骨量下降，骨代謝失去平衡，骨微結構改變，導致骨礦物質密度降低，臨床骨折發生率上升，并常隨之出現骨骼疼痛、變形等癥狀的代謝性疾病，嚴重影響絕經后女性的健康和生活質量［1］。目前，PMOP尚無特效療法，大多數的對癥治療方法并不能從根本上改善PMOP。中醫藥治療PMOP具有一定的特色與優勢，為此，采用Meta分析方法系統評價補益肝腎方治療PMOP的臨床療效，分析補益肝腎方的治療優勢，為臨床的實踐提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究類型為已發表的國內外隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，既涉及 PMOP 又涉及補益肝腎方的研究，語種為中文和英文，研究區域不限。

1.1.1 研究對象:①符合絕經后骨質疏松癥的臨床診斷標準;②絕經時間1年以上;③年齡50～75歲;④中醫的診斷標準以《中醫病證診療標準》［32］中骨痿病中肝腎陰虛證的診斷治療標準為依據，主要癥狀是腰背痛、骨痛、烘熱汗出、少寐多夢;⑤臨床RCT。

1.1.2 干預措施試驗組:口服補益肝腎中藥復方(湯劑、丸劑、散劑、中成藥等);對照組:治療的方案沒有進行限定，可以是西藥或中成藥，容許兩組患者同時使用抗PMOP的基礎治療。

1.1.3 觀察指標:①臨床療效:以補益肝腎方治療后相應指標優于治療前，顯示為顯效、有效或相關指標恢復正常值為痊愈，顯效與痊愈數的總數合計為陽性結果;②視覺模擬疼痛(visual analogue score，VAS)評分;③骨代謝指標:包括腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清鈣離子(calcium serum，SCa)、雌二醇(estradiol，E2)、血清骨鈣素(bone gla protein，BGP)。

1.1.4 排除標準:①動物實驗;②非RCT;③試驗組干預措施不屬于補益肝腎方;④患者未確診為PMOP的研究;⑤PMOP以外的繼發性骨質疏松癥和骨疾病;⑥進行過激素治療的患者;⑦病例報告、醫療經驗、閱讀報告、復習文獻、會議摘要等。

1.2 檢索策略

計算機精確檢索數據庫包括CNKI、萬方數據庫、VIP、Medline、PubMed、Web of Science，同時回顧性研究了補益肝腎方治療PMOP的文獻資料。中文檢索詞為補腎活血、補腎活血法、絕經后骨質疏松癥、PMOP;英文檢索題名或關鍵詞:Chinese medicine compound、Postmenopausalosteoporosis、PMOP。通過OR、AND及NOT等連接詞建立邏輯檢索式。檢索時間截至2018年5月。

1.3 文獻篩選

對補益肝腎方治療PMOP的相關文獻進行初步檢索，對不符合納入標準的文獻進行篩除。對文獻摘要和全文進行閱讀，根據納入和排除標準對文獻進行二次篩選，并決定是否納入本次研究。在文獻篩選和去重復之后，首先對文獻標題和摘要進行閱讀，對于符合納入標準的文獻進行全文的閱讀并確定是否將其納入。數據提取包括作者身份、出版時間、診斷標準、病例的數量、研究的設計類型和質量評估關鍵因素、干預措施和方法、結局指標、研究結果、治療持續時間和隨訪。

1.4 資料提取與質量評價

首先，在篩選符合標準的文獻后，對相關指標進行分類并匯總，制作數據提取表。本研究采用的改良Jadad評分量表內容包括:隨機序列的產生(0～2分)、隨機隱藏(0～2分)、是否使用盲法(0～2分)、是否有撤出與退出(0～1分)4個方面。累計總分為7分，0～3分歸為低質量研究，4～7分歸為高質量研究。

1.5 統計學方法

Meta分析使用國際 Cochrane協作組提供的Rev Man 5.3統計軟件進行操作。無效或未恢復為陰性結果，有效研究樣本為陽性。二分類變量使用比值比(OR)及其95%置信區間(95%CI)表達。計數資料采取相對危險比(RR)及其95%CI作為療效分析統計量。計量資料采用均數差(MD)及其95%CI;卡方檢驗被用來分析研究結果數據間的異質性，當P＞0.05且I2＜57%時，認為具有同質性，應用固定效應模型。當P≤0.05和/或I2≥57%時，首先分析異質性的原因，盡可能使用亞組分析進行處理。Meta分析的檢驗水準為P=0.05，并繪制漏斗圖。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

初檢出1 033篇文獻，去除重復后排除392篇文獻;閱讀文題及摘要后，排除293篇文獻;剩余348篇文獻進一步閱讀全文，排除非隨機對照試驗、疾病診斷不明確，以及干預措施中無補益肝腎方329篇后，最終納入19個研究，包含期刊文獻 9篇［2－10］，學位論文 10 篇［11－20］，均為中文文獻，共計1 480例患者(試驗組764例，對照組716例)。其中17 項研究［2－11，13－16，18－20］佐以西藥，共涉及患者1 320例，年齡為50～70歲;余均為補益肝腎中藥復方治療PMOP。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig．1 The flow chart of literature retrieval

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。所有納入的19個研究，除 2項研究［10，14］為 3組設計，其余均為 2組，3組設計的研究治療組分別納入補益肝腎方組和補益肝腎方+西藥組。每組樣本量在25～70例波動，均為PMOP患者;診斷標準主要參考《中藥新藥臨床研究指導原則》和《中國人原發性骨質疏松癥診斷標準》的各個版本?；颊叩钠骄挲g波動在50～75歲。對照組為西藥及非補益肝腎復方，治療組分別為補益肝腎方、補益肝腎方結合西藥;治療的療程波動在3～12個月;評價指標有臨床療效、腰椎骨密度、疼痛積分、血清血鈣、雌二醇、血清骨鈣素、堿性磷酸酶等。

2.3 方法學質量評價結果

納入研究文獻的方法學質量評估如圖2所示。①隨機方法:8項研究只提到隨機化，10項研究提到使用隨機數字表生成隨機序列，2項研究使用順序就診排序;②方案隱藏:除了3項提到使用不透光信封或計算機程序隱藏分配的研究之外，其余所有研究都沒有提到分配隱藏;③所有的研究都沒有提到盲法。經Jadad量表評價，納入研究中有2項Jadad評分為5分，3項Jadad評分為4分，屬高質量研究，其他均為1～2分歸于低質量文獻。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效:16項研究報道了臨床療效［4－5，7－20］，共 1218 例患者，各研究間差異無統計學異質性(P＞0.05，I2=18%)，采用固定效應模型分析，詳見圖 3。結果顯示，OR=3.84，95%CI(2.81，5.23)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在臨床療效方面療效可能優于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結果顯示，OR=2.47，95%CI(1.35，4.50)，P=0.003，提示單純補益肝腎方組在臨床療效方面療效可能優于西藥組。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結果顯示，OR=4.47，95%CI(3.09，6.44)，P＜0.01，提示補益肝腎方配合西藥組在臨床療效方面療效可能優于西藥組。

2.4.2 疼痛視覺評分:共有 5 項研究［2，5，11，13，16］報道了疼痛視覺評分，共納入360例患者，各研究間有統計學異質性(P＜0.01，I2=97%)，采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者疼痛視覺評分比較，差異有統計學意義［MD=－0.92，95%CI(－1.03，－0.82)，P＜0.01］，提示單純補益肝腎方組在減輕疼痛方面療效可能優于西藥組。

2.4.3 腰椎骨密度:17 項研究［2－12，14－17，19－20］對腰椎骨密度進行了報道，共納入1358例患者，各研究間有統計學異質性(P＜0.01，I2=98%)，采用隨機效應模型分析，詳見圖5。結果顯示，MD=0.12，95%CI(0.07，0.17)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在腰椎骨密度方面療效可能優于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結果顯示，MD=0.20，95%CI(－0.16，0.56)，P=0.28，提示補益肝腎方組在腰椎骨密度方面療效可能與西藥組相當。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結果顯示，MD=0.10，95%CI(0.06，0.15)，P＜0.01，提示補益肝腎方配合西藥組在腰椎骨密度方面療效可能優于西藥組。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involving cases

圖2 納入研究的偏倚風險總結Fig．2 Summary of the bias risk in the study

圖3 納入研究的臨床療效Fig．3 Clinical efficacy in the study

圖4 納入研究的疼痛視覺評分Fig．4 Pain scores in the study

2.4.4 雌二醇水平:10 項研究［3，5－6，10，12－13，15－16，18，20］對雌二醇水平進行了報道，共納入788例患者，各研究間有統計學異質性(P＜0.01，I2=98%)，采用隨機效應模型分析，詳見圖6。結果顯示，MD=7.20，95%CI(2.82，11.58)，P=0.001，提示補益肝腎方組在雌二醇水平方面療效可能優于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結果顯示，MD=9.53，95%CI(－2.71，21.78)，P=0.13，提示補益肝腎方組在雌二醇水平方面療效可能與西藥組相當。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結果顯示，MD=6.57，95%CI(1.92，11.23)，P=0.006，提示補益肝腎方配合西藥組在雌二醇水平方面療效可能優于西藥組。

2.4.5 骨鈣素水平:5 項研究［6，8－10，12］對骨鈣素水平進行了報道，共納入555例患者，各研究間有統計學異質性(P＜0.01，I2=86%)，采用隨機效應模型分析，詳見圖7。結果顯示，MD=1.86，95%CI(1.11，2.61)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在骨鈣素水平方面療效可能優于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結果顯示，MD=3.49，95%CI(2.04，4.93)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在骨鈣素水平方面療效可能優于西藥組。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結果顯示，MD=1.51，95%CI(0.77，2.24)，P＜0.01，提示補益肝腎方配合西藥組在骨鈣素水平方面療效可能優于西藥組。

圖5 納入研究的腰椎BMDFig．5 Bone mineral density of the lumbar vertebrae in the study

圖6 納入研究的雌二醇Fig．6 The estradiol in the study

2.4.6 堿性磷酸酶水平:7 項研究［5，9，12－13，16，18－19］對堿性磷酸酶水平進行了報道，共納入561例患者，各研究間有統計學異質性(P＜0.01，I2=97%)，采用隨機效應模型分析，詳見圖 8。結果顯示，MD=－7.78，95%CI(－17.00，1.43)，P=0.10，提示補益肝腎方組在堿性磷酸酶水平方面，療效可能與西藥組相當;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結果顯示，MD=0.80，95%CI(－1.63，3.23)，P=0.52，提示補益肝腎方組在堿性磷酸酶水平方面，療效可能與西藥組相當。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結果顯示，MD=－9.26，95%CI(－19.99，1.48)，P=0.09，提示補益肝腎方配合西藥組在堿性磷酸酶水平方面療效可能與西藥組相當。

圖7 納入研究的骨鈣素Fig．7 Bone Gla protein in the study

圖8 納入研究的堿性磷酸酶Fig．8 Alkaline phosphatase in the study

圖9 納入研究的血清鈣Fig．9 Serum calcium in the study

2.4.7 血清鈣水平:共有 5 項研究［5，9，11，19－20］報道了血清鈣水平，共納入382例患者，各研究間有統計學異質性(P=0.001，I2=78%)，采用隨機效應模型分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，兩組患者血清鈣水平比較，差異無統計學意義［MD=0.07，95%CI(－0.05，0.19)，P=0.23］，提示單純補益肝腎方組在血清鈣水平方面療效可能與西藥組相當。

2.4.8 發表偏倚分析:以 OR為橫坐標，SE(log［OR］)為縱坐標，對主要結局指標臨床療效進行發表偏倚分析，詳見圖10。由圖10可知，文獻分布大致呈正錐形分布，左右分布對稱性稍有欠佳，提示有一定的發表偏倚。這可能與不同評分文獻數量分布及文獻質量以低質量文獻為主等因素有關。

圖10 納入研究發表偏倚漏斗圖Fig．10 Publication bias in the study

3 討論

PMOP病名在中醫古代文獻中沒有出現，可歸于中醫“骨痿”“骨痹”“骨枯”范疇。中醫認為腎主骨生髓，髓能養骨，腎精的衰少是絕經后骨質疏松癥的根本。《素問解精微論》曰:“髓者骨之充也?！彼枘苁鼓I骼強壯、生長，因此，腎功能的健全關系骨的生長發育及修復?！端貑栶粽摗吩?“腎枯而髓減，發為骨痿。”腎虛是影響骨代謝失衡骨質減少的關鍵，故采用補腎法防治骨痿［22］。中醫學理論亦認為“肝主筋，主藏血”，肝的生理功能在體合筋，和骨相連，也被稱為“罷極之本”，關系到四肢的運動功能，絕經后女性肝氣血虧虛，血不榮筋，故肢體動作較年輕時遲緩，難于持久站立。肝主藏血，血液充盛，筋骨得以充養?！夺t宗必讀》曰:“乙癸同源，……，補腎即所以補肝;北方之水，……，瀉肝即所以瀉腎”，表明肝腎同補的重要性。生理上，肝腎同源，精血互化。病理上，肝腎同病，精血俱損。

目前，中醫藥復方治療PMOP取得了相應的進展。同時具有作用范圍廣、安全性高、毒副作用低等優點，具有良好的發展前景［23－24］。PMOP 的發病機制的關鍵在于腎中精氣衰少，它對機體的生、長、壯、老和繁殖能力都起到關鍵作用［25］。絕經后女性機體腎氣日趨減少，筋骨失養，骨代謝紊亂，骨礦物丟失，同時老年女性的消化功能、鈣吸收功能和骨密度下降［26］。腎藏精，功能主骨生髓，肝主藏血，精血充沛能使得機體筋骨得到濡養。肝腎虧虛可致氣血不足，進而使得機體骨滋養減少，出現髓枯骨痿。因此，補益肝腎是治療PMOP的常用治療方法。

量化機體骨骼質量的重要標志之一是BMD，骨密度越高，骨質強度越高，骨質疏松程度越低，反之則越嚴重［27］;BGP可反映成骨細胞活性，為新形成成骨細胞活性衡量指標，BGP增高，則說明有成骨細胞活性增強，有利于骨形成;ALP是成骨細胞(osteoblast，OB)分化的特異性指標之一，可以反映OB的活躍狀況;E2是女性雌激素，能提高OB的ALP活性和BGP的生成，促進OB的骨形成;骨質疏松癥患者血鈣含量下調會增強破骨細胞(osteoclast，OC)活性，使得骨吸收增多，導致機體骨吸收大于骨形成，進而導致 PMOP的產生［28－29］。

本研究結果表明，試驗組患者臨床療效、腰椎BMD、BGP水平、E2水平顯著高于對照組，VAS評分顯著低于對照組，差異均有統計學意義。對主要結局指標進行亞組分析證實，補益肝腎方治療PMOP患者在提高腰椎BMD水平以及E2水平方面可能與西藥相當;在改善疼痛、提高BGP水平以及提高臨床療效等方面則優于西藥和非補益肝腎方。而補益肝腎方結合西藥在提高臨床療效、緩解疼痛、增加腰椎BMD、提高BGP以及E2水平等方面，療效可能均優于西藥，這提示補益肝腎方與西藥可能可以協同增效。

中醫藥治療PMOP的相關指南建議臨床療效評估應包括骨痛評估、骨密度測定、骨轉換指標、骨折發生率記錄和生活質量評估等，且定期的隨訪十分重要［30－32］。本研究納入的文獻缺乏評價患者生活質量的指標，相關骨轉換指標的一致性也較低，不能列入統計數據。同時，只有1項研究提到隨訪，忽略了對骨折風險和骨折發生率的評估。因此，研究人員需要在未來的研究設計中慎重考慮。

綜上所述，補益肝腎方治療PMOP患者的治療效果或和西藥治療相近，同時和西藥有協同作用，然而受限于納入研究文獻的質量和數量，將來的研究可進行更深層次的驗證，還應該關注治療的安全性。