促甲狀腺素抑制對分化型甲狀腺癌術后女性腰椎骨密度的影響

甄東

貴州省骨科醫院骨外一科，貴州貴陽550000

骨質疏松癥是一種以骨密度(bone mineral density，BMD)降低為特征的常見疾病。年齡增長、女性性別和絕經后狀態是骨質疏松癥的常見原因。女性骨質疏松癥主要由絕經后雌激素缺乏引起，這是骨折的潛在危險因素，導致絕經后婦女快速骨質流失［1］。除了上述原因外，過量的甲狀腺素也可能與腰椎的BMD降低相關。分化型甲狀腺癌(differential thyroid cancer，DTC)是最常發生的內分泌癌，近幾十年來其發病率在世界范圍內不斷增加。分化型甲狀腺癌一般具有良好的長期預后。大多數DTC患者愈合良好，根治性手術聯合放射性碘治療和甲狀腺素替代聯合治療，總體生存率良好。手術后碘－131(I131)治療，促甲狀腺素抑制(thyroidstimulating hormone suppression，TSHS)與左旋甲狀腺素(LT4)治療對于降低DTC腫瘤復發的風險非常重要［2－3］，因為促甲狀腺素(thyroid－stimulating hormone，TSH)是一種營養激素，可以刺激甲狀腺濾泡上皮細胞的生長。因此，根據患者的危險分層，推薦的TSH水平低于0.1 μIU/mL或略低于或略高于較低的參考范圍。然而，TSHS可能是心血管系統和BMD的潛在風險因素［4－5］。TSHS對絕經后 DTC女性BMD的負面影響仍然存在矛盾［6－7］。眾所周知，BMD的喪失可能與絕經后婦女的骨折風險相關［5］。鑒于此，本研究將觀察絕經后 DTC患者TSHS治療對腰椎骨密度的改變。

1 材料和方法

1.1 材料

選取2015年6月～2017年8月期間被轉診至筆者部門的DTC患者，包括絕經后患者，需要I131治療或定期隨訪。納入標準:進行過DTC全甲狀腺切除術和放射性碘治療，組織學檢查結果為乳頭狀或濾泡性甲狀腺癌;在放射性碘治療后用抑制TSH劑量的LT 4治療至少6個月;接受測量BMD至少兩次，即在研究進入和(或)研究前6～24個月進行一次。排除標準:代謝性骨病患者;吸收不良綜合征;風濕性疾病;嚴重的肝臟或腎臟疾病;其他惡性腫瘤疾病;骨轉移起源于DTC或其他惡性腫瘤;嚴重疾病;缺血性心臟病或心律失常;使用可能影響骨代謝的藥物，包括雌激素、糖皮質激素、雙膦酸鹽、狄諾塞麥、選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、特立帕肽、雷奈酸鍶、利尿劑和鋰。本研究經醫院倫理委員會機構審查委員會批準，所有受試者均簽署了書面知情同意書。

1.2 方法

所有DTC患者均根據中國甲狀腺協會(CTA)指南進行LT4治療，以進行DTC的初始治療和長期治療。根據DTC的風險分層，CTA指南推薦與美國甲狀腺協會指南相似的TSHS程度。建議血清TSH水平為0.1 μIU/mL;無疾病患者的血清TSH水平為0.1～0.5 μIU/mL;對于那些復發風險低的患者，TSH 正常范圍較低(0.3～2.0 μIU/mL)。

使用時間分辨免疫熒光測定法(Anytest;SYMBIO Lifescience Co．，Ltd．，Shanghai，China)測量 TSH。在本次研究中，TSH的正常參考范圍為0.3～4.6 μIU/mL。還使用與TSH相同的方法分析游離甲狀腺素(FT4)和三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，其正常參考范圍為 6.6～24.8 pmol/L、3.3～8.5 pmol/L。患者分為TSHS組(中位TSH＜0.3μIU/mL)和非抑制組(中位TSH＞0.3 μIU/mL)。通過自動化技術測量鈣，正常范圍為2.19～2.56 mmol/L。根據制造商的說明書，使用雙能X射線吸收測定法(DXA;GE Healthcare Bio－Sciences Corp．，Piscataway，NJ，USA)在腰椎L1～4測量面積BMD(g/cm2)。BMD的規范數據庫是由制造商提供的亞洲人口數據，并在與腰椎相同部位同樣的感興趣區域分析BMD。使用相同的軟件、掃描速度和技術人員在相同的骨密度儀上測量受試者骨密度。所有受試者在基線和6個月時進行BMD測量;在大多數患者中也可以進行12個月和24個月的隨訪。

1.3 統計學分析

具有正態分布的數據使用均數±SD表示。為了分析組間檢測結果的差異性是否顯著，使用卡方檢驗對分類數據進行分析，連續變量使用未配對或配對t檢驗進行檢測，配對t檢驗用于比較基線和隨訪時的 BMD。通過Pearson相關分析對BMD與FT3和FT4相關性進行檢測。

2 結果

232例絕經后DTC患者中，7例患者被排除在外:4例DTC骨轉移和3例骨質疏松癥患者經過雙膦酸鹽治療。最后225名患者符合納入標準。TSHS組有154名患者，未抑制的TSH組有71名患者(對照組)。TSHS患者血清TSH顯著低于非抑制患者(0.09±0.01vs 0.63±0.08)。兩組患者的其他基線特征具有可比性(表1)。

在TSHS和對照組的患者中，在治療前后6、12和24個月之間，腰椎BMD沒有顯著差異。TSHS和對照組的BMD(g/cm2)值在6、12、24個月隨訪時無顯著性差異(t=1.37，P=0.17;t=－0.128，P=0.89;t=－0.547，P=0.89)。與 TSHS 前治療相比，2年隨訪期間腰椎BMD降低1.9%。見表1。

表1 患者的臨床特征Table 1 Patients’clinical characteristics

TSHS和對照組在24個月時發現骨量減少和骨質疏松癥患者數量有顯著差異(χ2=2.88，P=0.004);但是在6個月時(χ2=0.45，P=0.65)和 12個月 (χ2=0.36，P=0.72)并未發現骨量減少和骨質疏松癥患者數量有顯著差異。見表2。

Pearson分析發現BMD和FT3之間 (r=－0.054，P=0.437)和 FT4(r=0.003，P=0.986)沒有顯著相關性(圖1、圖2)。

表2 2年隨訪期間TSHS與對照組骨量減少和骨質疏松癥比較Table 2 The number of osteopenia and osteoporosis in DTC patients with TSHS and postmenopausal controls during the 2－year follow－up

圖1BMD與FT3、FT4之間的相關性 A:BMD與FT3之間的相關性;B:BMD與FT4之間的相關性。Fig．1 Correlations of BMD with FT3 and FT4 A:Correlation of BMD with FT3;B:Correlation of BMD with FT4．

3 討論

BMD可通過DXA、單光子吸光光度法、雙光子吸收測定法、定量計算機斷層掃描、超聲和高分辨率外周定量計算機斷層掃描來測量［8］。DXA是最常用的BMD評估方案，目前也是評估骨密度的金標準，因此DXA用于本研究中評估骨密度的變化［9］。許多因素影響DTC患者的BMD，包括TSHS、絕經后、活動受限、不健康的生活方式等。在本研究期間，大多數患者均為退休的中老年人群，年齡(絕經后婦女)、性別和疾病匹配的對照用于比較。因此，目前研究人群中雌激素缺乏和生活方式的影響可以忽略不計。

與尚未證實TSHS陰性效應的其他研究相似，本次研究結果發現，經過2年的隨訪，TSHS不是絕經后婦女DTC骨丟失的重要危險因素。這一發現與有些學者的研究結果相反［10－11］。筆者認為主要原因是納入標準不一樣，而且由于患者年齡以及病情維持時間不一致所導致，同時本次隨訪時間較短。研究［12］表明抑制劑量的LT4不太可能影響絕經前女性的BMD，但可能導致絕經后女性BMD降低長達10年。相互矛盾的結果可能是由于不同的隨訪時間、每日鈣攝入量或日照量以及不同對照組的特征［13］。但最重要的因素之一可能是所有研究中觀察到的TSH水平不同，2015年美國甲狀腺協會［2］建議TSH水平應不同。本次實驗中的TSH測定參考值為 0.3～0.5 μIU/mL，因此 TSH 低于 0.3 μIU/mL被認為是抑制組。此次數據也表明在2年的隨訪中骨質疏松癥和骨量減少的患病率存在顯著差異，這可能是由于抑制成骨細胞生成和分化，刺激成熟破骨細胞凋亡［5］。

TSHS也可能對不同的骨骼部位產生不同的影響。腰椎骨密度和髖關節分別降低1.9%和5%，略低于2年隨訪報告(7%)。在皮質骨中發現骨質減少比在骨小梁中更頻繁［14］。甲狀腺功能亢進似乎對髖部和前臂的皮質骨影響比脊柱的骨小梁影響更為顯著［4］。FT4水平在正常范圍內增加可能導致骨小梁微結構惡化。本次研究中BMD與FT3和FT4之間無顯著相關性。此外，本研究中未監測股骨的BMD。TSHS持續時間的延長通過改變絕經后DTC患者的骨小梁評分而不是BMD來降低椎體骨強度［4］。每天攝入 1 200 mg鈣和 0.25 μg維生素 D可以預防甲狀腺切除術后早期骨質流失［15］，與此次研究結果一致。

綜上，2年隨訪數據表明，TSHS對絕經后DTC女性患者的BMD幾乎沒有影響。應展開至少5年隨訪的更大樣本相關研究，同時BMD應定期隨訪。當然，本研究也存在一定的局限性，為回顧性設計，并且缺乏對髖關節BMD的評估。